複製起点

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
ナビゲーションに移動 検索に移動
細菌(A)と真核生物(B)のDNA複製開始のモデル。A)細菌の環状の染色体では、シスエレメントであるレプリケーターが複製起点またはその近傍に位置している。レプリケーターがDNA配列依存的にイニシエータータンパク質をリクルートし、DNA二重らせんの融解と一本鎖となったDNAの各鎖への複製ヘリカーゼのローディングが行われる。組み立てられたレプリソームはDNAを双方向的に複製し、2コピーの細菌染色体が生み出される。B)真核生物の線状の染色体には多くの複製起点が存在する。イニシエーターの結合によって二本鎖DNAへの複製ヘリカーゼのローディングが促進され、複製起点のライセンス化が行われる。ロードされたヘリカーゼの一部が活性化されて、レプリソームが組み立てられる。複製は起点から双方向的に進行し、複製フォークが隣接する活性化された複製起点に遭遇した際に終結する。

複製起点または複製開始点レプリケーター(ふくせいきてん/かいしてん、: origin of replication, replication origin, replicator)は、ゲノム複製が開始される、ゲノム上の特定の配列である[1]。遺伝物質が世代間で伝達されるためには、細胞分裂に先立ってDNA半保存的複製によって適切な時期に正確に複製され、各娘細胞染色体を全て受け取ることが必要である[2]。この過程は原核生物真核生物などの生物ではDNAの複製、ウイルスの場合はDNAまたはRNA二本鎖RNAウイルス英語版などの場合)の複製を伴う[3]。娘鎖の合成は複製起点と呼ばれる非連続的な特定の地点から始まり、全てのゲノムDNAが複製されるまで双方向的に進行する。こうしたイベントの基本的性質は共通であるものの、生物は多様な複製開始の制御戦略を進化させている[2]

歴史[編集]

19世紀後半のグレゴール・メンデルによるエンドウ形質の遺伝に関する先駆的業績は、世代間の形質の移行を特定の「因子」(今日では遺伝子として確立されている)が担っていることを示唆していた[4]。当初はタンパク質が遺伝物質として機能すると推測されていたが、一世紀の後にアベリー、マクロード、マッカーティは、フリードリッヒ・ミーシェルによって発見されていたDNAが遺伝情報を運んでいることを確立した[5]。こうした発見はDNAの化学的性質や遺伝情報のコーディングの法則を解明する研究への道を開き、最終的にはワトソンクリックによるDNAの二重らせん構造の提唱がもたらされた[6]。このDNAの三次元モデルは細胞分裂に先立って遺伝情報が半保存的に複製される機構の可能性を示しており、後にその仮説はメセルソンとスタールによる、親鎖と新生DNA鎖を区別するために同位体の取り込みを利用した実験で支持された[7][8]。その後、コーンバーグらによって新たなDNA鎖の合成を触媒する酵素であるDNAポリメラーゼが単離されたことで、生物学的なDNA複製機構のさまざまな構成要素が、まずは細菌のモデル生物である大腸菌Escherichia coliで、そして後には真核生物でも同定された[2][9]

特徴[編集]

DNA複製の必要条件として重要なのは、細胞周期中で正確に1度だけ、非常に高い正確性と効率で行われることであり、それによって細胞や生物の生存に悪影響を及ぼす可能性のある遺伝的変化の蓄積が防がれる[10]。不完全で、エラーが多く、不適切な時期に行われるDNA複製は、突然変異、染色体の倍数性異数性、遺伝子のコピー数の変化を引き起こす場合があり、これらはがんなどの疾患の原因となる場合がある[11][12]。ゲノム全体の完全かつ正確な複製と子孫細胞への遺伝情報の適切な流れを保証するため、全てのDNA複製のイベントは細胞周期の指示によって緊密に調節されているだけでなく、転写DNA修復など他のイベントと協調して行われている[2][13][14][15]。さらに、複製起点の配列は全ての生物界を通じて一般的にAT含量が高い。これはアデニンチミンの反復はグアニンシトシンのリピートほど塩基スタッキング相互作用が強固でなく、DNA鎖の分離が容易なためである[16]

DNA複製はいくつかの段階に分割される。開始段階では、レプリソーム英語版と呼ばれる複製装置がDNA上に双方向へ向けて組み立てられる。こうした組み立てが行われる部位がDNA複製の開始部位であり、複製起点である。伸長段階では、レプリソームは複製フォークとともに各方向へ移動してDNA二重らせんを巻き戻し、双方の親鎖を鋳型として相補的な娘DNA鎖を合成する。複製が完了すると、終結イベントによってレプリソームは解体される。細胞分裂の前にゲノム全体が複製されている限り、複製開始部位の位置がどこであろうと問題にはならないが、多くの生物はゲノム上の特定の領域を選択的に複製起点として利用していることが示されている[17][18]。複製起点の位置の制御は、同じクロマチン鋳型に作用する他の過程とDNA複製とを協調させ、DNA鎖の切断やDNA損傷を避けるために必要であると考えられている[2][12][15][19][20][21][22][23]

レプリコンモデル[編集]

ジャコブブレナー、Cuzinは大腸菌の染色体DNAの合成の調節を説明するためにレプリコン仮説を提唱した[24]。そのモデルでは、イニシエーターと呼ばれる拡散性でトランスに作用する因子が、レプリケーターと呼ばれるシスエレメントと相互作用し、複製起点近傍での複製開始を促進するとされた。イニシエーターはレプリケーターと結合すると、(多くの場合ローダータンパク質の助けを借りて)複製ヘリカーゼをDNA上に置き、その後ヘリカーゼは他のレプリソームの構成要素のリクルートと完全な複製装置の組み立てを駆動する。レプリケーターは複製開始の位置を特定し、1つの複製起点または開始イベントによって複製される染色体領域がレプリコンとして定義される[2]

レプリコン仮説の基本的な特徴は、DNA複製の開始を制御する正の調節に依存していることであり、細菌やファージの系での多くの実験的観察を説明することができた[24]。例えば、宿主細胞へ導入された複製起点を持たない染色体外DNAは複製されないことが説明された。さらに、大腸菌で特定のプラスミドが互いの遺伝を不安定化する不和合性は、同じ分子的な開始装置を競合するためであると合理的に説明された[25]。対照的に、負の調節モデル(転写におけるオペレーターに類似したモデル)はこれらの知見を説明することができなかった[24]。しかし、ジャコブ、ブレナー、Cuzinによるレプリコンモデルの提唱後の研究では、細菌や真核生物において正負双方の調節要素からなる複製制御の多くの階層が発見され、DNA複製を時間的・空間的に制限することの複雑さと重要性が浮き彫りとなった[2][26][27][28]

遺伝的実体としてのレプリケーターの概念は、原核生物のレプリケーター配列やイニシエータータンパク質の同定の際には非常に有用であり、また真核生物の場合でもある程度そうであったが、その構成と複雑性は生命のドメイン間で大きく異なっていた[29][30]。細菌のゲノムには通常、コンセンサスDNA配列によって特定される単一のレプリケーターが存在し、それが染色体全体の複製を制御するが、出芽酵母を除くほとんどの真核生物のレプリケーターはDNA配列のレベルでは定義されておらず、局所的なDNA構造やクロマチンの指示の組み合わせによって規定されているようである[31][32][33][34][35][36][37][38][39][40]。真核生物の染色体は細菌の染色体に比べてはるかに大きく、ゲノム全体を適切な時期に複製するためには、多くの複製起点から同時にDNA合成を開始する必要がある。さらに、特定の細胞周期での複製開始のために活性化される複製ヘリカーゼよりも多くのヘリカーゼがDNAへロードされている。文脈依存的なレプリケーターの定義や複製起点の選択が行われることは、真核生物の系におけるDNA複製プログラムは柔軟で緩やかなレプリコンモデルであることを示唆している[29]。レプリケーターと複製起点は染色体上で物理的に離れていることもあるが、多くの場合は共局在したり、近接して配置されたりしている。そのため、この項目では双方のエレメントを「複製起点」として扱う。以上をまとめると、さまざまな生物での複製起点配列の発見と単離は、複製開始機構の理解に向けた重要な出来事であった。さらに、これらの成果は細菌、酵母、哺乳類細胞内で増殖可能なシャトルベクターの開発というバイオテクノロジーにおける重要な意味を持つものでもあった[2][41][42][43]

細菌[編集]

細菌における複製起点の構成とその認識。A) 大腸菌E. coliの複製起点oriCThermotoga maritimaoriCピロリ菌Helicobacter pyloriの2分節型の複製起点。大腸菌のoriCに示されているように、DUEの片側に高親和性と低親和性のDnaA-boxがいくつか隣接している。B) 大腸菌のイニシエーターDnaAのドメイン構成。マゼンタの丸が一本鎖DNA結合部位を示している。C) DnaAによる複製起点の認識と融解のモデル。2状態モデル(左)では、DnaAプロトマーは二本鎖DNA結合状態(DnaA-boxを認識するHTHドメインによって媒介される)から一本鎖DNA結合状態(AAA+ドメインによって媒介される)へ移行する。ループバックモデル(右)では、DNAはDnaAフィラメントへ急激に折り返され(これは調節タンパク質IHF(integration host factor)によって促進される[44])、1つのプロトマーが二本鎖領域と一本鎖領域の双方に結合する。どちらのモデルでも、複製ヘリカーゼ(大腸菌ではDnaB)のローディングに先立って、DnaAフィラメントがDNA二本鎖を融解して開始バブルを安定化する。

ほとんどの細菌の染色体は環状であり、単一の複製起点(oriC)を持つ。細菌のoriC領域のサイズ(250 bpから2 kbp)、配列、構成は驚くほど多様であるが[45][46]、一般的に複製の開始を駆動する能力は、細菌のイニシエーターである、DnaA英語版と呼ばれるタンパク質によるコンセンサスDNAエレメントの配列特異的な読み出しに依存している[47][48][49][50]。細菌の複製起点には分節化されていないものと2分節されたものがあり、複製起点の活性を制御する3つの機能的エレメントが含まれる。DnaAによって特異的に認識される保存されたDNAの反復配列(DnaA-boxと呼ばれる)、ATに富むDNA unwinding element(DUE)、そして複製開始の調節を補助するタンパク質の結合部位である[17][51][52]。DnaAと二本鎖のDnaA-box領域、DUEの一本鎖DNAの双方との相互作用は複製起点の活性化に重要である。これらの相互作用はイニシエータータンパク質内の異なるドメインによって媒介されており、DnaA-boxとの相互作用はヘリックスターンヘリックス(HTH)DNA結合エレメント、DUEの一本鎖DNAとの相互作用はAAA+英語版ATPase associated with various cellular activities)ドメインによってそれぞれ行われる[53][54][55][56][57][58][59]。複製起点と関係したDna-boxの配列、数、配置は細菌界の種によって異なるが、それぞれの種においてこれらが特定の配置と間隔で位置していることはoriCの機能と生産的な開始複合体形成の重要である[2][45][46][60][61][62][63][64]

細菌の中でも、大腸菌は複製起点の構成、認識、活性化の機構の研究にとって特に強力なモデル系である。大腸菌のoriCは約260 bpの領域で、DnaAに対する親和性や補因子であるATPへの依存性が異なる4つのタイプのイニシエーター結合部位が存在する。DnaA-boxのR1、R2、R4部位は高親和性部位であり、DnaAのヌクレオチド結合状態に関係なくHTHドメインが結合する[47][65][66][67][68][69]。対照的に、R部位の間に位置するI、τ、C部位は低親和性DnaA-boxであり、ATP結合型のDnaAが選択的に結合するが、特定の条件下ではADP結合型DnaAによって代替される場合もある[63][70][71][72]。高親和性・低親和性DnaA認識エレメントに対するHTHドメインの結合は、DnaA AAA+モジュールのATP依存的な高次オリゴマー化を促進する。DnaA AAA+モジュールは二本鎖DNAの外側を巻く右巻きフィラメントを形成し、超らせんのねじれを生み出すことで隣接するATに富むDUEの融解を促進する[53][73][74][75]。DNA鎖の分離は、DUEの近位領域に位置するDnaA-trioと呼ばれるトリプレットリピートがDnaA AAA+モジュールと直接相互作用することによってさらに促進される[76]。一本鎖の3ヌクレオチドがイニシエーターフィラメントと結合することでDNA鎖は伸びた構造となり、再アニーリングが防がれて開始バブルが安定化する[57]。DnaA-trioエレメントは多くの細菌種で保存されており、複製起点の機能に重要なエレメントであることが示唆される[76]。融解後のDUEは大腸菌の複製ヘリカーゼDnaBの進入部位となり、ローダータンパク質DnaC英語版によってDNAの各一本鎖にロードされる[2]

DnaAのさまざまなDNA結合活性は生化学的に広く研究され、さまざまなアポ型、一本鎖DNA結合型、二本鎖DNA結合型の構造が決定されているが[56][57][58][74]、複製開始時の高次のDnaA-oriCの組み立ての正確な構造は不明である。これまでに、必要不可欠なの複製起点エレメントの構成とDnaAを介したoriCの融解を説明する2つのモデルが提唱されている。2状態モデルでは、連続したDnaAフィラメントがDUEにおいて二本鎖DNA結合モード(組織化複合体)から一本鎖DNA結合モード(融解複合体)に切り替わることが想定されている[74][77]。一方、ループバックモデルでは、DNAはoriCで急激に屈曲し、イニシエーターフィラメントへ折り返されることで、DnaAプロトマーが二本鎖と一本鎖の双方のDNA領域に同時に結合するとされる[78]oriCのDNAがDnaAによってどのように組織化されるかの解明は、今後の重要な課題である。開始複合体の構造に関する知見は、複製起点のDNAがどのように融解するかだけでなく、巻き戻されたDUEの中で露出した一本鎖DNAに対して複製ヘリカーゼがどのようにして方向性を持ってロードされるか、また、ヘリカーゼがイニシエーターや特異的ローダータンパク質とどのように相互作用してこれらのイベントを補助しているかの説明に役立つと考えられる[2]

古細菌[編集]

古細菌の複製起点の構成とその認識。A) S. solfataricusの環状染色体には3つの異なる複製起点が存在する。B) S. solfataricusの2つの複製起点、oriC1oriC2におけるイニシエーター結合部位の配置。oriC1に関しては、Orc1-1とORBエレメントとの結合が示されている。他のOrc1/Cdc6パラログの認識エレメントも示されているが、WhiP結合部位は省略されている。C) 古細菌のOrc1/Cdc6パラログのドメイン構造。複製起点でのORBエレメントの方向性のため、Orc1/Cdc6は方向性を持って結合し、向かい合うORBの間にMCMがロードされる。

古細菌の複製起点は、細菌のoriCの構成の特徴の全てではないもののその一部が共通している。細菌とは異なり、古細菌は各染色体につき複数の起点から複製を開始することが多い(1つから4つという例が報告されている)[46][79][80][81][82][83][84][85][86]。古細菌の複製起点にも、その機能を制御する特殊な配列領域が存在する[87][88][89]。こうしたエレメントには、DNA配列特異的なorigin recognition box(ORBまたはminiORB)、そして1つまたはいくつかのORB領域に隣接するATに富むDUEの双方が含まれる[85][90]。ORBエレメントは、古細菌の種間、また同じ種の複製起点の間でも、その数、配置、配列の点でかなりの多様性がみられる[80][85][91]。古細菌では、イニシエーターとしてORB領域に結合するOrc1/Cdc6によってさらなる複雑性がもたらされている。一般的に、古細菌のゲノムにはOrc1/Cdc6の複数のパラログがコードされており、これらは個々のORBエレメントに対する親和性が大きく異なり、複製起点の活性に対する寄与が異なる[85][92][93][94]。例えば、Sulfolobus solfataricus英語版では、染色体に3つの複製起点(oriC1oriC2oriC3)がマッピングされており、生化学的研究によってこれらの部位でのイニシエーターの複雑な結合パターンが明らかにされている[85][86][95][96]oriC1に対する正しいイニシエーターはOrc1-1であり、この起点のいくつかのORBに結合する[85][93]oriC2oriC3にはOrc1-1とOrc1-3の双方が結合する[85][93][96]。逆に、3つ目のパラログOrc1-2は3つの複製起点全てに結合しうるが、複製開始を負に調節していると考えられている[85][96]。さらに、近縁種であるSulfolobus islandicusでは、Orc1/Cdc6とは無関係なイニシエーターであるWhiPタンパク質が全ての複製起点に結合し、oriC3の活性を駆動することが示されている[93][95]。古細菌の複製起点はいくつかのORBエレメントが近接していることが多いため、Orc1/Cdc6の複数のパラログが同時に複製起点へリクルートされ、オリゴマー化する場合もある[94][97]。しかし、細菌のDnaAとは対照的に、古細菌ではイニシエーターの高次構造への組み立ては複製起点の機能の一般的な必要条件とはなっていないようである[2]

構造生物学的研究により、古細菌のOrc1/Cdc6がどのようにORBエレメントを認識し、複製起点のDNAをリモデリングするかに関する知見が得られている[97][98]。Orc1/Cdc6パラログは2つのドメインからなるタンパク質で、AAA+ ATPアーゼモジュールがC末端のウィングドヘリックスフォールドに結合している[99][100][101]。Orc1/Cdc6とDNAの複合体構造からは、ORBエレメント内には逆向き反復配列が存在するにもかかわらず、ORBにはOrc1/Cdc6単量体が結合することが明らかにされている[97][98]。ATPアーゼ領域とウィングドヘリックス領域の双方が二本鎖DNAと相互作用するが、ORBの回文反復配列に対して非対称的な接触を行うため、Orc1/Cdc6は反復配列に対して特定の向きで結合することとなる[97][98]。興味深いことに、DUEの両側に隣接するORBまたはminiORBエレメントは各々逆向きの方向性を持っていることが多く[80][85][94][102][103]、Orc1/Cdc6のAAA+のlidサブドメインとウィングドヘリックスドメインはDUEの両側に向かい合うように配置されることが予測される[97][98]。Orc1/Cdc6の双方の領域がMCM複製ヘリカーゼと結合するため[104][105]、このORBエレメントとOrc1/Cdc6の特異的な配置は2つのMCM複合体をDUEに対称的にロードするために重要であると考えられる[85]。このようにORBのDNA配列がOrc1/Cdc6の結合の方向性を決定する一方で、このイニシエーターはDNAとの配列特異的な相互作用は比較的少ない[97][98]。しかしながら、Orc1/Cdc6はDNAを大きく巻き戻して屈曲させることから、複製起点の認識はDNAの配列と文脈依存的な構造的特徴の双方の組み合わせに依存していることが示唆される[97][98][106]。結晶構造中ではOrc1/Cdc6の結合に伴って歪んだ二本鎖DNAでも塩基対形成は維持されている一方で、生化学的研究では古細菌のイニシエーターが細菌のDnaAと同様にDNAを融解できるかどうかに関しては矛盾する結果が得られている[93][94][107]。古細菌と真核生物のイニシエーターや複製ヘリカーゼの進化的関係からは、古細菌のMCMは二本鎖DNAに対してロードされている可能性が高いと考えられるが(次節参照)、古細菌の系での複製起点の融解とヘリカーゼのローディングの時間的な順序や、複製起点のDNA融解の機構はまだ明確には確立されていない。同様に、MCMヘリカーゼがどのようにDNAにロードされるのかに関しても、今後の研究で明らかにされるべき課題である[2]

真核生物[編集]

真核生物の複製起点の構成とその認識。ORCのリクルートと複製起点の機能に関与する特異的DNAエレメントとエピジェネティックな特徴が、出芽酵母S. cerevisiae、分裂酵母S. pombe、後生動物Metazoaについてまとめられている。また、ORCの構造についても示されており、複製起点のDNAを囲む五量体中でのAAA+ドメインとウィングドヘリックスドメインの配置、そしてORCの複製起点への標的化に関与するいくつかのサブユニットの付属的ドメインが示されている。ORCサブユニットの他の領域もパートナータンパク質と直接的または間接的に結合することでイニシエーターのリクルートに関与している可能性があり、いくつかの例が示されている。出芽酵母のOrc1はヌクレオソームに結合するが[108]、H4K20me2は認識しない[109]

真核生物における複製起点の構成や指定、そしてその活性化は細菌や古細菌のものよりもはるかに複雑であり、原核生物で確立された複製開始のパラダイムとは大きく異なっている。真核生物細胞のゲノムサイズは大きく(出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeでは12 Mbp、ヒトでは3 Gbp)、各細胞周期の間に全ての染色体のDNA複製を完了するためには数百か所(出芽酵母)から数万か所(ヒト)の複製起点からDNA複製を開始する必要がある[27][36]。出芽酵母と関連するサッカロミケス亜門Saccharomycotinaの種を除いて、真核生物の複製起点にはコンセンサス配列は存在しないが、それらの位置はDNAの局所的なトポロジー、構造的特徴、クロマチン環境などの文脈からの指示の影響を受ける[29][35][37]。一方で、真核生物の複製起点の機能は細胞周期のM期終盤からG1にかけてDNAへ複製ヘリカーゼをロードする、保存されたイニシエータータンパク質にやはり依存しており、この過程は複製起点のライセンス化(licensing)と呼ばれる[110]。細菌のものとは異なり、真核生物の複製ヘリカーゼは不活性な二重六量体型として複製起点の二本鎖DNAへロードされ、それらの一部のみ(哺乳類細胞では10%から20%)がS期に活性化される。この過程は複製起点の発火(firing)と呼ばれる[111][112][113]。そのため、真核生物では活性型の複製起点は、可能性のある起点全てに印をつけるライセンス化と、複製装置の組み立とDNA合成の開始が可能となる起点を選択する発火という、少なくとも2つの異なるレベルで決定される。ライセンス化された余剰の複製起点はバックアップとして機能し、近接する複製フォークの進行が遅くなったり停止したりした場合に活性化され、細胞が複製ストレスに遭遇した場合でもDNA複製が完了されるよう保証している[114][115]。ストレスが存在しない場合には、余剰の複製起点の発火は複製と関係したシグナル伝達機構によって抑制される[116][117]。このように、余剰のライセンス化複製起点の存在と、細胞周期における複製起点のライセンス化と発火の厳密な制御は、複製の過不足を防ぎ、真核生物のゲノムの完全性を維持するための2つの重要な戦略となっている[2]

出芽酵母での初期の研究では、真核生物の複製起点も原核生物のもののようにDNA配列特異的に認識されている可能性が示されていた。出芽酵母では、レプリケーターの探索により、染色体外DNAでの効率的なDNA複製開始を補助するARS(autonomously replicating sequences)が同定された[118][119][120]。こうしたARS領域は約100–200 bpの長さで、分節化された構成をしており、A、B1、B2、そして時によりB3と呼ばれるエレメントがともに複製起点の機能に必要不可欠な役割を果たしている[121][122]。Aエレメントは保存された11 bpのACS(ARS consensus sequence)を含み[123][124]、B1エレメントとともに、真核生物の複製イニシエーターであるヘテロ六量体型複製起点認識複合体(ORC)の主結合部位を構成する[125][126][127][128]。ORCは、5つのサブユニットが保存されたAAA+ ATPアーゼとウィングドヘリックスフォールドを持ち、DNAを囲む五量体リングへと組み立てられると考えられている[128][129][130]。出芽酵母のORCでは、ATPアーゼドメインとウィングドヘリックスドメインのDNA結合エレメントは、ORCサブユニットの一部に存在する塩基性パッチ領域とともに、ORCリングの中心部のポアに配置され、ATP依存的にACSの配列特異的認識を補助する[128][131]。対照的に、B2エレメントとB3エレメントの役割は明確にはされていない。B2領域の配列はACSと類似しており、特定の条件下で2番目のORC結合部位となるか、または複製ヘリカーゼのコアの結合部位となることが示唆されている[132][133][134][135][136]。B3エレメントは転写因子Abf1をリクルートするが、B3は出芽酵母の全ての複製起点に存在するわけではなく、Abf1の結合も複製起点の機能に必要不可欠ではないようである[2][121][137][138]

出芽酵母やその近縁種以外の真核生物における複製起点の認識は、複製起点の保存されたDNAエレメントの配列特異的な読み出しという形では行われていない。より一般的に真核生物種における染色体のレプリケーター配列を単離する試みは、遺伝学的手法とイニシエーターの結合や複製開始部位のゲノムワイドマッピングによる手法のいずれにおいても、複製起点の明確なコンセンサス配列の同定には成功していない[139][140][141][142][143][144][145][146][147][148][149][150]。そのため、出芽酵母における配列特異的なDNA-イニシエーター間相互作用は、真核生物における複製起点の特定の典型的な様式ではなく、この系の特殊な様式を表しているものであると考えられる。しかしながら、DNA複製は非連続的なの特定の部位から開始され、それらは真核生物のゲノム上にランダムに分布しているわけではないことから、染色体上の複製起点の位置を決定する代替的手法が存在すると考えられる。こうした機構は、DNAのアクセス性、ヌクレオチド配列の偏り(ATに富む配列とCpGアイランドの双方が複製起点と関連付けられている)、ヌクレオソームの配置、エピジェネティックな特徴、DNAのトポロジー、DNAの構造的特徴(G4モチーフなど)の間の複雑な連携や、調節タンパク質や転写による干渉などが関与する[17][18][34][35][37][151][152][144][153]。また、複製起点の性質は生物種間や種内の複製起点間でも異なるだけでなく、一部は発生や細胞分化の過程でも変化する。ショウジョウバエDrosophilaの毛包細胞のchorion遺伝子座は、複製開始の空間的かつ発生過程での制御の確立された例である。この領域は卵形成英語版の特定の段階でDNA複製依存的な遺伝子増幅が行われる。その過程は複製起点の適切な時期かつ特異的な活性化に依存しており、複製起点特異的なシスエレメントと、Myb英語版複合体、E2F1英語版E2F2英語版などいくつかのタンパク質因子によって調節される[154][155][156][157][158]。このように、後生動物の複製起点は多くの要素の組み合わせによって指定され、多くの因子によって調節されていることから、より一般的に真核生物全体における複製開始部位の位置を決定する、統一的な特徴を同定することは困難であった[2]

複製開始や複製起点の認識を促進するため、さまざまな種のORCは特殊な付属的ドメインを進化させている。これらは染色体上の複製起点、またはより一般的に染色体へのイニシエーターの標的化を促進すると考えられている。例えば、分裂酵母Schizosaccaromyces pombeのORCのOrc4サブユニットにはいくつかのATフック英語版が存在し、ATに富むDNAに選択的に結合する[159]。一方、後生動物のORCでは、Orc6のTFIIB様ドメインが同様の機能を果たすと考えられている[160]。また、後生動物のOrc1にはBAHドメイン英語版(bromo-adjacent homology domain)を持ち、H4K20me2修飾を持つヌクレオソームと相互作用する[109]。特に哺乳類細胞では、H4K20のメチル化は効率的な複製開始に必要であることが報告されており、Orc1のBAHドメインはORCの染色体への結合を促進するほか、エプスタイン-バールウイルスの複製起点依存的な複製も促進する[161][162][163][164][165]。少なくとも一部の後生動物において、これらの観察結果が機械的に関連しているかどうかは興味深い点であるが、さらなる研究が必要である。特定のDNAやエピジェネティックな特徴の認識に加えて、ORCは直接的または間接的にいくつかのパートナータンパク質(LRWD1、PHIP(DCAF14)、HMGA1aなど)と結合し、イニシエーターのリクルートを促進していると考えられる[33][166][167][168][169][170][171][172]。ショウジョウバエのORCは出芽酵母と同様にDNAを屈曲させること、またこの複合体のDNAへの結合は負の超らせんによって強化されることが報告されており、DNAの形状や展性が後生動物のゲノムへのORCの結合部位に影響を与えている可能性が示唆される[31][128][173][174][175]。ORCのDNA結合領域が、出芽酵母のような特定のDNA配列ではなく、後生動物のDNA二本鎖の構造的性質の読み出しをどのように補助しているのかについての分子的な理解には、DNAに結合した後生動物のイニシエーターの高分解能の構造情報が必要である。同様に、さまざまなエピジェネティックな因子が後生動物のイニシエーターのリクルートに寄与しているかどうか、またどのように寄与しているかについても、十分に理解されておらず、より詳細に記載されるべき重要な問題である[2]

ORCとそのコファクターであるCdc6英語版Cdt1英語版は複製起点にリクルートされると、Mcm2-7英語版複合体のDNAへの配置を駆動する[110][176]。古細菌の複製ヘリカーゼのコアと同様に、Mcm2-7はhead-to-head型の二重六量体として、複製起点のライセンス化のためにDNAへロードされる[111][112][113]。S期には、ライセンス化複製起点の一部でDbf4依存性キナーゼ(DDK)とサイクリン依存性キナーゼ(CDK)がMcm2-7のいくつかのサブユニットと他の開始因子をリン酸化し、ヘリカーゼのコアクチベーターであるCdc45英語版とGINSのリクルート、DNAの融解、そして最終的には双方向的なレプリソームの組み立てを促進する[28][177]。酵母と後生動物の双方において、複製起点はヌクレオソームが無いか枯渇した状態であり、この性質はMcm2-7のローディングに重要である。このことは、複製起点のクロマチン状態はイニシエーターのリクルートだけでなく、ヘリカーゼのローディングも調節することを示している[145][178][179][180][181][182]。クロマチンがpremissiveな状態にあることは複製起点の活性化に重要であり、複製起点の効率と発火の時期の双方の調節と関係していることが示唆されている。ユークロマチンの複製起点は一般的に活性型のクロマチン標識を含んでおり、早期に複製され、そして一般的に抑制型の標識によって特徴づけられ、より後の時点で複製されるヘテロクロマチンの複製起点よりも高効率である[27][180][183]。いくつかのクロマチンリモデリング因子やクロマチン修飾酵素が複製起点や特定の開始因子に結合することが知られているが[184][185]、これらの活性がさまざまな複製開始イベントにどのように影響を与えているのかはほとんど明らかにされていない。また哺乳類細胞では、シスに作用するECRE(early replication control element)と呼ばれる配列が複製のタイミングの調節を補助し、ゲノムの三次元的構造に影響を与えていることが近年同定された[186]。ゲノムの三次元的な組織化、局所的および高次のクロマチン構造と複製開始の間の複雑な相互作用を調整する分子的および生化学的な機構の理解は、今後の研究の興味深い点である[2]

後生動物の複製起点は多くの場合プロモーター領域と共局在していることがショウジョウバエや哺乳類の細胞で観察されており、また複製と転写を担う分子装置間の衝突はDNA損傷をもたらす場合があるため、転写と複製を適切に調整することはゲノムの安定性の維持に重要であると示唆される[20][21][140][142][144][147][187][188]。また近年の研究では、染色体へのMcm2-7のローディングの阻害またはロードされたMcm2-7の移動のいずれかの形で、転写が複製起点の位置に影響を与える、より直接的な役割が指摘されている[153][189]。配列非依存的な(しかし必ずしもランダムではない)イニシエーターのDNAへの結合は、ヘリカーゼのローディング部位を柔軟に指定することを可能にする。また、転写による干渉やライセンス化された複製起点の活性化効率のばらつきとともに、複製起点の位置の決定や、発生や細胞運命の転換時のDNA複製と転写プログラムの共調節に寄与していると考えられる。分裂酵母の開始イベントの計算機モデリングの結果や、後生動物における細胞種特異的かつ発生過程で調節される起点の同定は、この考えと符合している[141][149][153][190][191][192][193][194]。1つの集団内のさまざまな細胞間では複製起点の選択に大きな柔軟性が存在するが[144][150][191]、複製起点の利用の不均一性をもたらす分子機構はまだ明確になっていない。後生動物の系において1細胞での複製起点のマッピングを行い、これらの開始イベントと1細胞での遺伝子発現やクロマチン状態とを関連付けることは、複製起点の選択が純粋に確率的なものなのか、それとも明確な方法で制御されているのかを明らかにする上で重要である[2]

ウイルス[編集]

HHV-6 genome
ヘルペスウイルス科に属するヒトヘルペスウイルス6のゲノム。複製起点が"OOR"で示されている。

ウイルスは多くの場合、単一の複製起点を持つ。

ウイルスの複製に関与するさまざまなタンパク質が記載されている。例えば、ポリオーマウイルス英語版は宿主細胞のDNAポリメラーゼを利用する。DNAポリメラーゼはT抗原英語版が存在する場合にウイルスの複製起点に結合する。

多様性[編集]

DNA複製は遺伝子の継承に不可欠であるが、すべての染色体が完全にコピーされて遺伝子のコピー数が維持される限り、明確な部位特異的な複製起点はゲノム複製に厳密に必要とされる条件ではない。例えば、特定のバクテリオファージやウイルスは専用の複製起点に依存せず、相同組換えによってDNA複製を開始することができる[195]。同様に、古細菌Haloferax volcanii英語版は、内在性の複製起点が欠失した際には組換え依存的な開始を利用してゲノムを複製する。大腸菌や出芽酵母でも、切断によって誘導されたり転写によって開始されたりする、同様の非典型的な開始イベントが報告されている[196][197][198][199][200]。このような例外的な状況下でも細胞は生存を維持できるにもかかわらず、複製起点依存的な開始は生命のさまざまなドメインで普遍的に利用されている共通した戦略である[2]

複製開始の詳細な研究は、限られた数のモデル系に焦点を当ててきた。広く研究されている菌類や後生動物はいずれもオピストコンタスーパーグループに属しており、真核生物の進化のほんの一部を表しているにすぎない[201]キネトプラストテトラヒメナなど他の真核生物のモデル系では、比較的わずかな研究しか行われていない[202][203][204][205][206][207][208]。驚くべきことにこれらの研究では、複製起点の特性とイニシエーターの構成の双方において、酵母や後生動物との興味深い違いが明らかとなっている[2]

出典[編集]

[脚注の使い方]
  1. ^ Technical Glossary Edward K. Wagner, Martinez Hewlett, David Bloom and David Camerini Basic Virology Third Edition, Blackwell publishing, 2007 1-4051-4715-6
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u “Origins of DNA replication”. PLOS Genetics 15 (9): e1008320. (September 2019). doi:10.1371/journal.pgen.1008320. PMC 6742236. PMID 31513569. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6742236/.  CC-BY icon.svg Material was copied from this source, which is available under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
  3. ^ “ViralZone: a knowledge resource to understand virus diversity”. Nucleic Acids Research 39 (Database issue): D576-82. (January 2011). doi:10.1093/nar/gkq901. PMC 3013774. PMID 20947564. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3013774/. 
  4. ^ “Versuche über Pflanzenhybriden”. Verhandlungen des naturforschenden Vereines in Brünn. Im Verlage des Vereines. (1866). pp. 3–47. https://www.biodiversitylibrary.org/item/124139#page/133/mode/1up  For the English translation, see: Druery, C.T.; Bateson, William (1901). “Experiments in plant hybridization”. Journal of the Royal Horticultural Society 26: 1–32. http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/gm-65.pdf 2009年10月9日閲覧。. 
  5. ^ “Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types : Induction of Transformation by a Desoxyribonucleic Acid Fraction Isolated From Pneumococcus Type III”. The Journal of Experimental Medicine 79 (2): 137–58. (February 1944). doi:10.1084/jem.79.2.137. PMC 2135445. PMID 19871359. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2135445/. 
  6. ^ “The structure of DNA”. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 18: 123–31. (1953). doi:10.1101/sqb.1953.018.01.020. PMID 13168976. 
  7. ^ “The replication of DNA in Escherichia coli”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 44 (7): 671–82. (July 1958). Bibcode1958PNAS...44..671M. doi:10.1073/pnas.44.7.671. PMC 528642. PMID 16590258. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC528642/. 
  8. ^ “The replication of DNA”. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 23: 9–12. (1958). doi:10.1101/sqb.1958.023.01.004. PMID 13635537. 
  9. ^ “Enzymatic synthesis of deoxyribonucleic acid. I. Preparation of substrates and partial purification of an enzyme from Escherichia coli”. The Journal of Biological Chemistry 233 (1): 163–70. (July 1958). doi:10.1016/S0021-9258(19)68048-8. PMID 13563462. 
  10. ^ “Principles and concepts of DNA replication in bacteria, archaea, and eukarya”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (7): a010108. (July 2013). doi:10.1101/cshperspect.a010108. PMC 3685895. PMID 23818497. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3685895/. 
  11. ^ “Genomic instability in cancer”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (3): a012914. (March 2013). doi:10.1101/cshperspect.a012914. PMC 3578360. PMID 23335075. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3578360/. 
  12. ^ a b “Replication initiation and genome instability: a crossroads for DNA and RNA synthesis”. Cellular and Molecular Life Sciences 71 (23): 4545–59. (December 2014). doi:10.1007/s00018-014-1721-1. PMC 6289259. PMID 25238783. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6289259/. 
  13. ^ “Regulating DNA replication in eukarya”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (9): a012930. (September 2013). doi:10.1101/cshperspect.a012930. PMC 3753713. PMID 23838438. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3753713/. 
  14. ^ “Cell cycle regulation of DNA replication”. Annual Review of Genetics 41: 237–80. (2007). doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130308. PMC 2292467. PMID 17630848. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2292467/. 
  15. ^ a b “Transcription-replication conflicts: how they occur and how they are resolved”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 17 (9): 553–63. (September 2016). doi:10.1038/nrm.2016.88. PMID 27435505. https://idus.us.es/handle//11441/101680. 
  16. ^ “Base-stacking and base-pairing contributions into thermal stability of the DNA double helix”. Nucleic Acids Research 34 (2): 564–74. (2006). doi:10.1093/nar/gkj454. PMC 1360284. PMID 16449200. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1360284/. 
  17. ^ a b c “DNA replication origins”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (10): a010116. (October 2013). doi:10.1101/cshperspect.a010116. PMC 3783049. PMID 23838439. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3783049/. 
  18. ^ a b “SnapShot: Origins of DNA replication”. Cell 161 (2): 418–418.e1. (April 2015). doi:10.1016/j.cell.2015.03.043. PMID 25860614. 
  19. ^ “To promote and protect: coordinating DNA replication and transcription for genome stability”. Epigenetics 4 (6): 362–5. (August 2009). doi:10.4161/epi.4.6.9712. PMID 19736523. 
  20. ^ a b “DNA replication fork pause sites dependent on transcription”. Science 272 (5264): 1030–3. (May 1996). Bibcode1996Sci...272.1030D. doi:10.1126/science.272.5264.1030. PMID 8638128. 
  21. ^ a b “The nature of mutations induced by replication–transcription collisions”. Nature 535 (7610): 178–81. (July 2016). Bibcode2016Natur.535..178S. doi:10.1038/nature18316. PMC 4945378. PMID 27362223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4945378/. 
  22. ^ “Head-on collision between a DNA replication apparatus and RNA polymerase transcription complex”. Science 267 (5201): 1131–7. (February 1995). Bibcode1995Sci...267.1131L. doi:10.1126/science.7855590. PMID 7855590. 
  23. ^ “Highly transcribed RNA polymerase II genes are impediments to replication fork progression in Saccharomyces cerevisiae”. Molecular Cell 34 (6): 722–34. (June 2009). doi:10.1016/j.molcel.2009.05.022. PMC 2728070. PMID 19560424. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2728070/. 
  24. ^ a b c “On the Regulation of Dna Replication in Bacteria”. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 28: 329–348. (1963-01-01). doi:10.1101/sqb.1963.028.01.048. ISSN 0091-7451. 
  25. ^ “Plasmid incompatibility”. Microbiological Reviews 51 (4): 381–95. (December 1987). doi:10.1128/MMBR.51.4.381-395.1987. PMC 373122. PMID 3325793. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC373122/. 
  26. ^ “Regulating DNA replication in bacteria”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (4): a012922. (April 2013). doi:10.1101/cshperspect.a012922. PMC 3683904. PMID 23471435. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3683904/. 
  27. ^ a b c “Regulation of Replication Origins”. Advances in Experimental Medicine and Biology 1042: 43–59. (2017). doi:10.1007/978-981-10-6955-0_2. ISBN 978-981-10-6954-3. PMC 6622447. PMID 29357052. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6622447/. 
  28. ^ a b “Mechanisms and regulation of DNA replication initiation in eukaryotes”. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 52 (2): 107–144. (April 2017). doi:10.1080/10409238.2016.1274717. PMC 5545932. PMID 28094588. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5545932/. 
  29. ^ a b c “In search of the holy replicator”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 5 (10): 848–55. (October 2004). doi:10.1038/nrm1495. PMC 1255919. PMID 15459665. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1255919/. 
  30. ^ “The replicon revisited: an old model learns new tricks in metazoan chromosomes”. EMBO Reports 5 (7): 686–91. (July 2004). doi:10.1038/sj.embor.7400185. PMC 1299096. PMID 15229645. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1299096/. 
  31. ^ a b “DNA topology, not DNA sequence, is a critical determinant for Drosophila ORC-DNA binding”. The EMBO Journal 23 (4): 897–907. (February 2004). doi:10.1038/sj.emboj.7600077. PMC 380993. PMID 14765124. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC380993/. 
  32. ^ “Sequence-independent DNA binding and replication initiation by the human origin recognition complex”. Genes & Development 17 (15): 1894–908. (August 2003). doi:10.1101/gad.1084203. PMC 196240. PMID 12897055. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC196240/. 
  33. ^ a b “A WD-repeat protein stabilizes ORC binding to chromatin”. Molecular Cell 40 (1): 99–111. (October 2010). doi:10.1016/j.molcel.2010.09.021. PMC 5201136. PMID 20932478. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5201136/. 
  34. ^ a b “Nucleosomes in the neighborhood: new roles for chromatin modifications in replication origin control”. Epigenetics 6 (5): 552–9. (May 2011). doi:10.4161/epi.6.5.15082. PMC 3230546. PMID 21364325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3230546/. 
  35. ^ a b c “Order from clutter: selective interactions at mammalian replication origins”. Nature Reviews. Genetics 18 (2): 101–116. (February 2017). doi:10.1038/nrg.2016.141. PMC 6596300. PMID 27867195. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6596300/. 
  36. ^ a b “DNA replication origin activation in space and time”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 16 (6): 360–74. (June 2015). doi:10.1038/nrm4002. PMID 25999062. 
  37. ^ a b c “DNA replication origins-where do we begin?”. Genes & Development 30 (15): 1683–97. (August 2016). doi:10.1101/gad.285114.116. PMC 5002974. PMID 27542827. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5002974/. 
  38. ^ “New insights into replication origin characteristics in metazoans”. Cell Cycle 11 (4): 658–67. (February 2012). doi:10.4161/cc.11.4.19097. PMC 3318102. PMID 22373526. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3318102/. 
  39. ^ “R-loops and initiation of DNA replication in human cells: a missing link?”. Frontiers in Genetics 6: 158. (2015). doi:10.3389/fgene.2015.00158. PMC 4412123. PMID 25972891. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4412123/. 
  40. ^ “The replication initiation determinant protein (RepID) modulates replication by recruiting CUL4 to chromatin”. Nature Communications 9 (1): 2782. (July 2018). Bibcode2018NatCo...9.2782J. doi:10.1038/s41467-018-05177-6. PMC 6050238. PMID 30018425. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6050238/. 
  41. ^ “Construction, replication, and chromatin structure of TRP1 RI circle, a multiple-copy synthetic plasmid derived from Saccharomyces cerevisiae chromosomal DNA”. Molecular and Cellular Biology 2 (3): 221–32. (March 1982). doi:10.1128/mcb.2.3.221. PMC 369780. PMID 6287231. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC369780/. 
  42. ^ “A yeast-Escherichia coli shuttle vector containing the M13 origin of replication”. Plasmid 23 (2): 159–62. (March 1990). doi:10.1016/0147-619x(90)90036-c. PMID 2194231. 
  43. ^ “New yeast/E. coli/Drosophila triple shuttle vectors for efficient generation of Drosophila P element transformation constructs”. Gene 511 (2): 300–5. (December 2012). doi:10.1016/j.gene.2012.09.058. PMID 23026211. 
  44. ^ “Escherichia coli prereplication complex assembly is regulated by dynamic interplay among Fis, IHF and DnaA”. Molecular Microbiology 51 (5): 1347–59. (March 2004). doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03906.x. PMID 14982629. 
  45. ^ a b “Where does bacterial replication start? Rules for predicting the oriC region”. Nucleic Acids Research 32 (13): 3781–91. (2004). doi:10.1093/nar/gkh699. PMC 506792. PMID 15258248. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC506792/. 
  46. ^ a b c “DoriC 10.0: an updated database of replication origins in prokaryotic genomes including chromosomes and plasmids”. Nucleic Acids Research 47 (D1): D74–D77. (January 2019). doi:10.1093/nar/gky1014. PMC 6323995. PMID 30364951. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6323995/. 
  47. ^ a b “The dnaA protein complex with the E. coli chromosomal replication origin (oriC) and other DNA sites”. Cell 38 (3): 889–900. (October 1984). doi:10.1016/0092-8674(84)90284-8. PMID 6091903. 
  48. ^ “Purified dnaA protein in initiation of replication at the Escherichia coli chromosomal origin of replication”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 80 (19): 5817–21. (October 1983). Bibcode1983PNAS...80.5817F. doi:10.1073/pnas.80.19.5817. PMC 390166. PMID 6310593. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC390166/. 
  49. ^ “Structural elements of the Streptomyces oriC region and their interactions with the DnaA protein”. Microbiology 144 ( Pt 5) (5): 1281–90. (May 1998). doi:10.1099/00221287-144-5-1281. PMID 9611803. 
  50. ^ “Structural and thermodynamic signatures of DNA recognition by Mycobacterium tuberculosis DnaA”. Journal of Molecular Biology 410 (3): 461–76. (July 2011). doi:10.1016/j.jmb.2011.05.007. PMID 21620858. 
  51. ^ “Mechanisms for initiating cellular DNA replication”. Annual Review of Biochemistry 82: 25–54. (2013). doi:10.1146/annurev-biochem-052610-094414. PMC 4696014. PMID 23746253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4696014/. 
  52. ^ “oriC-encoded instructions for the initiation of bacterial chromosome replication”. Frontiers in Microbiology 5: 735. (2014). doi:10.3389/fmicb.2014.00735. PMC 4285127. PMID 25610430. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4285127/. 
  53. ^ a b “Functional domains of DnaA proteins”. Biochimie 81 (8–9): 819–25. (1999). doi:10.1016/s0300-9084(99)00215-1. PMID 10572294. 
  54. ^ “The Escherichia coli dnaA gene: four functional domains”. Journal of Molecular Biology 274 (4): 546–61. (December 1997). doi:10.1006/jmbi.1997.1425. PMID 9417934. 
  55. ^ “Mechanism of origin unwinding: sequential binding of DnaA to double- and single-stranded DNA”. The EMBO Journal 20 (6): 1469–76. (March 2001). doi:10.1093/emboj/20.6.1469. PMC 145534. PMID 11250912. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC145534/. 
  56. ^ a b “Structural basis of replication origin recognition by the DnaA protein”. Nucleic Acids Research 31 (8): 2077–86. (April 2003). doi:10.1093/nar/gkg309. PMC 153737. PMID 12682358. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC153737/. 
  57. ^ a b c “DNA stretching by bacterial initiators promotes replication origin opening”. Nature 478 (7368): 209–13. (October 2011). Bibcode2011Natur.478..209D. doi:10.1038/nature10455. PMC 3192921. PMID 21964332. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3192921/. 
  58. ^ a b “The structure of bacterial DnaA: implications for general mechanisms underlying DNA replication initiation”. The EMBO Journal 21 (18): 4763–73. (September 2002). doi:10.1093/emboj/cdf496. PMC 126292. PMID 12234917. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC126292/. 
  59. ^ “Threonine 435 of Escherichia coli DnaA protein confers sequence-specific DNA binding activity”. The Journal of Biological Chemistry 272 (37): 23017–24. (September 1997). doi:10.1074/jbc.272.37.23017. PMID 9287298. 
  60. ^ “A model for initiation at origins of DNA replication”. Cell 54 (7): 915–8. (September 1988). doi:10.1016/0092-8674(88)90102-x. PMID 2843291. 
  61. ^ “Two oppositely oriented arrays of low-affinity recognition sites in oriC guide progressive binding of DnaA during Escherichia coli pre-RC assembly”. Molecular Microbiology 82 (2): 475–88. (October 2011). doi:10.1111/j.1365-2958.2011.07827.x. PMC 3192301. PMID 21895796. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3192301/. 
  62. ^ “Architecture of bacterial replication initiation complexes: orisomes from four unrelated bacteria”. The Biochemical Journal 389 (Pt 2): 471–81. (July 2005). doi:10.1042/BJ20050143. PMC 1175125. PMID 15790315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1175125/. 
  63. ^ a b “Origin recognition is the predominant role for DnaA-ATP in initiation of chromosome replication”. Nucleic Acids Research 46 (12): 6140–6151. (July 2018). doi:10.1093/nar/gky457. PMC 6158602. PMID 29800247. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6158602/. 
  64. ^ “Regulatory dynamics in the ternary DnaA complex for initiation of chromosomal replication in Escherichia coli”. Nucleic Acids Research 45 (21): 12354–12373. (December 2017). doi:10.1093/nar/gkx914. PMC 5716108. PMID 29040689. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5716108/. 
  65. ^ “Sites of dnaA protein-binding in the replication origin of the Escherichia coli K-12 chromosome”. Journal of Molecular Biology 184 (3): 529–33. (August 1985). doi:10.1016/0022-2836(85)90299-2. PMID 2995681. 
  66. ^ “Ordered and sequential binding of DnaA protein to oriC, the chromosomal origin of Escherichia coli”. The Journal of Biological Chemistry 271 (29): 17035–40. (July 1996). doi:10.1074/jbc.271.29.17035. PMID 8663334. 
  67. ^ “Interaction of the initiator protein DnaA of Escherichia coli with its DNA target”. The Journal of Biological Chemistry 270 (29): 17622–6. (July 1995). doi:10.1074/jbc.270.29.17622. PMID 7615570. 
  68. ^ “DnaA protein binding to individual DnaA boxes in the Escherichia coli replication origin, oriC”. The EMBO Journal 16 (21): 6574–83. (November 1997). doi:10.1093/emboj/16.21.6574. PMC 1170261. PMID 9351837. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1170261/. 
  69. ^ “In vivo studies of DnaA binding to the origin of replication of Escherichia coli”. The EMBO Journal 8 (3): 989–93. (March 1989). doi:10.1002/j.1460-2075.1989.tb03462.x. PMC 400901. PMID 2542031. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC400901/. 
  70. ^ “Two discriminatory binding sites in the Escherichia coli replication origin are required for DNA strand opening by initiator DnaA-ATP”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (9): 2811–6. (March 2004). Bibcode2004PNAS..101.2811M. doi:10.1073/pnas.0400340101. PMC 365702. PMID 14978287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC365702/. 
  71. ^ “Formation of an ATP-DnaA-specific initiation complex requires DnaA Arginine 285, a conserved motif in the AAA+ protein family”. The Journal of Biological Chemistry 280 (29): 27420–30. (July 2005). doi:10.1074/jbc.M502764200. PMID 15901724. 
  72. ^ “ATP- and ADP-dnaA protein, a molecular switch in gene regulation”. The EMBO Journal 18 (21): 6169–76. (November 1999). doi:10.1093/emboj/18.21.6169. PMC 1171680. PMID 10545126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1171680/. 
  73. ^ “Bacterial origin recognition complexes direct assembly of higher-order DnaA oligomeric structures”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (44): 18479–84. (November 2009). Bibcode2009PNAS..10618479M. doi:10.1073/pnas.0909472106. PMC 2773971. PMID 19833870. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773971/. 
  74. ^ a b c “Structural basis for ATP-dependent DnaA assembly and replication-origin remodeling”. Nature Structural & Molecular Biology 13 (8): 676–83. (August 2006). doi:10.1038/nsmb1115. PMID 16829961. 
  75. ^ “Topological characterization of the DnaA-oriC complex using single-molecule nanomanipuation”. Nucleic Acids Research 40 (15): 7375–83. (August 2012). doi:10.1093/nar/gks371. PMC 3424547. PMID 22581769. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3424547/. 
  76. ^ a b “The bacterial DnaA-trio replication origin element specifies single-stranded DNA initiator binding”. Nature 534 (7607): 412–6. (June 2016). Bibcode2016Natur.534..412R. doi:10.1038/nature17962. PMC 4913881. PMID 27281207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4913881/. 
  77. ^ “Origin remodeling and opening in bacteria rely on distinct assembly states of the DnaA initiator”. The Journal of Biological Chemistry 285 (36): 28229–39. (September 2010). doi:10.1074/jbc.M110.147975. PMC 2934688. PMID 20595381. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2934688/. 
  78. ^ “Highly organized DnaA-oriC complexes recruit the single-stranded DNA for replication initiation”. Nucleic Acids Research 40 (4): 1648–65. (February 2012). doi:10.1093/nar/gkr832. PMC 3287180. PMID 22053082. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3287180/. 
  79. ^ “Bacterial mode of replication with eukaryotic-like machinery in a hyperthermophilic archaeon”. Science 288 (5474): 2212–5. (June 2000). Bibcode2000Sci...288.2212M. doi:10.1126/science.288.5474.2212. PMID 10864870. 
  80. ^ a b c “Genetic and physical mapping of DNA replication origins in Haloferax volcanii”. PLOS Genetics 3 (5): e77. (May 2007). doi:10.1371/journal.pgen.0030077. PMC 1868953. PMID 17511521. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1868953/. 
  81. ^ “Accelerated growth in the absence of DNA replication origins”. Nature 503 (7477): 544–547. (November 2013). Bibcode2013Natur.503..544H. doi:10.1038/nature12650. PMC 3843117. PMID 24185008. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3843117/. 
  82. ^ “Multiple replication origins with diverse control mechanisms in Haloarcula hispanica”. Nucleic Acids Research 42 (4): 2282–94. (February 2014). doi:10.1093/nar/gkt1214. PMC 3936714. PMID 24271389. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3936714/. 
  83. ^ “Mapping of active replication origins in vivo in thaum- and euryarchaeal replicons”. Molecular Microbiology 90 (3): 538–50. (November 2013). doi:10.1111/mmi.12382. PMID 23991938. 
  84. ^ “Four chromosome replication origins in the archaeon Pyrobaculum calidifontis”. Molecular Microbiology 85 (5): 986–95. (September 2012). doi:10.1111/j.1365-2958.2012.08155.x. PMID 22812406. 
  85. ^ a b c d e f g h i j “Identification of two origins of replication in the single chromosome of the archaeon Sulfolobus solfataricus”. Cell 116 (1): 25–38. (January 2004). doi:10.1016/s0092-8674(03)01034-1. PMID 14718164. 
  86. ^ a b “Three replication origins in Sulfolobus species: synchronous initiation of chromosome replication and asynchronous termination”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (18): 7046–51. (May 2004). Bibcode2004PNAS..101.7046L. doi:10.1073/pnas.0400656101. PMC 406463. PMID 15107501. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC406463/. 
  87. ^ “Initiation of DNA Replication in the Archaea”. Advances in Experimental Medicine and Biology 1042: 99–115. (2017). doi:10.1007/978-981-10-6955-0_5. ISBN 978-981-10-6954-3. PMID 29357055. 
  88. ^ “Diversity of DNA Replication in the Archaea”. Genes 8 (2): 56. (January 2017). doi:10.3390/genes8020056. PMC 5333045. PMID 28146124. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5333045/. 
  89. ^ “DNA replication origins in archaea”. Frontiers in Microbiology 5: 179. (2014). doi:10.3389/fmicb.2014.00179. PMC 4010727. PMID 24808892. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4010727/. 
  90. ^ “In vivo interactions of archaeal Cdc6/Orc1 and minichromosome maintenance proteins with the replication origin”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (20): 11152–7. (September 2001). Bibcode2001PNAS...9811152M. doi:10.1073/pnas.191387498. PMC 58699. PMID 11562464. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC58699/. 
  91. ^ “Diversity and evolution of multiple orc/cdc6-adjacent replication origins in haloarchaea”. BMC Genomics 13: 478. (September 2012). doi:10.1186/1471-2164-13-478. PMC 3528665. PMID 22978470. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3528665/. 
  92. ^ “Archaeal orc1/cdc6 proteins”. The Eukaryotic Replisome: A Guide to Protein Structure and Function. Subcellular Biochemistry. 62. (2012). pp. 59–69. doi:10.1007/978-94-007-4572-8_4. ISBN 978-94-007-4571-1. PMID 22918580 
  93. ^ a b c d e “Specificity and function of archaeal DNA replication initiator proteins”. Cell Reports 3 (2): 485–96. (February 2013). doi:10.1016/j.celrep.2013.01.002. PMC 3607249. PMID 23375370. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3607249/. 
  94. ^ a b c d “Biochemical analysis of a DNA replication origin in the archaeon Aeropyrum pernix”. Journal of Molecular Biology 363 (2): 355–69. (October 2006). doi:10.1016/j.jmb.2006.07.076. PMID 16978641. 
  95. ^ a b “Extrachromosomal element capture and the evolution of multiple replication origins in archaeal chromosomes”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (14): 5806–11. (April 2007). Bibcode2007PNAS..104.5806R. doi:10.1073/pnas.0700206104. PMC 1851573. PMID 17392430. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1851573/. 
  96. ^ a b c “Sister chromatid junctions in the hyperthermophilic archaeon Sulfolobus solfataricus”. The EMBO Journal 26 (3): 816–24. (February 2007). doi:10.1038/sj.emboj.7601529. PMC 1794387. PMID 17255945. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1794387/. 
  97. ^ a b c d e f g “Replication origin recognition and deformation by a heterodimeric archaeal Orc1 complex”. Science 317 (5842): 1210–3. (August 2007). Bibcode2007Sci...317.1210D. doi:10.1126/science.1143690. PMID 17761879. 
  98. ^ a b c d e f “Structural basis of DNA replication origin recognition by an ORC protein”. Science 317 (5842): 1213–6. (August 2007). Bibcode2007Sci...317.1213G. doi:10.1126/science.1143664. PMID 17761880. 
  99. ^ “Biochemical characterization of Cdc6/Orc1 binding to the replication origin of the euryarchaeon Methanothermobacter thermoautotrophicus”. Nucleic Acids Research 32 (16): 4821–32. (2004). doi:10.1093/nar/gkh819. PMC 519113. PMID 15358831. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC519113/. 
  100. ^ “Structure and function of Cdc6/Cdc18: implications for origin recognition and checkpoint control”. Molecular Cell 6 (3): 637–48. (September 2000). doi:10.1016/s1097-2765(00)00062-9. PMID 11030343. 
  101. ^ “Conformational changes induced by nucleotide binding in Cdc6/ORC from Aeropyrum pernix”. Journal of Molecular Biology 343 (3): 547–57. (October 2004). doi:10.1016/j.jmb.2004.08.044. PMID 15465044. 
  102. ^ “Identification of short 'eukaryotic' Okazaki fragments synthesized from a prokaryotic replication origin”. EMBO Reports 4 (2): 154–8. (February 2003). doi:10.1038/sj.embor.embor732. PMC 1315830. PMID 12612604. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1315830/. 
  103. ^ “An archaeal chromosomal autonomously replicating sequence element from an extreme halophile, Halobacterium sp. strain NRC-1”. Journal of Bacteriology 185 (20): 5959–66. (October 2003). doi:10.1128/jb.185.20.5959-5966.2003. PMC 225043. PMID 14526006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC225043/. 
  104. ^ “Interactions between the archaeal Cdc6 and MCM proteins modulate their biochemical properties”. Nucleic Acids Research 33 (15): 4940–50. (2005). doi:10.1093/nar/gki807. PMC 1201339. PMID 16150924. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1201339/. 
  105. ^ “Mechanism of Archaeal MCM Helicase Recruitment to DNA Replication Origins”. Molecular Cell 61 (2): 287–96. (January 2016). doi:10.1016/j.molcel.2015.12.005. PMC 4724246. PMID 26725007. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4724246/. 
  106. ^ “Molecular determinants of origin discrimination by Orc1 initiators in archaea”. Nucleic Acids Research 39 (9): 3621–31. (May 2011). doi:10.1093/nar/gkq1308. PMC 3089459. PMID 21227921. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3089459/. 
  107. ^ “Localized melting of duplex DNA by Cdc6/Orc1 at the DNA replication origin in the hyperthermophilic archaeon Pyrococcus furiosus”. Extremophiles 14 (1): 21–31. (January 2010). doi:10.1007/s00792-009-0284-9. PMID 19787415. 
  108. ^ “Role of the conserved Sir3-BAH domain in nucleosome binding and silent chromatin assembly”. Molecular Cell 28 (6): 1015–28. (December 2007). doi:10.1016/j.molcel.2007.12.004. PMID 18158899. 
  109. ^ a b “The BAH domain of ORC1 links H4K20me2 to DNA replication licensing and Meier-Gorlin syndrome”. Nature 484 (7392): 115–9. (March 2012). Bibcode2012Natur.484..115K. doi:10.1038/nature10956. PMC 3321094. PMID 22398447. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321094/. 
  110. ^ a b “Mechanisms for initiating cellular DNA replication”. Science 355 (6327): eaah6317. (February 2017). doi:10.1126/science.aah6317. PMID 28209641. 
  111. ^ a b “MCM2-7 form double hexamers at licensed origins in Xenopus egg extract”. The Journal of Biological Chemistry 286 (13): 11855–64. (April 2011). doi:10.1074/jbc.M110.199521. PMC 3064236. PMID 21282109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3064236/. 
  112. ^ a b “Concerted loading of Mcm2-7 double hexamers around DNA during DNA replication origin licensing”. Cell 139 (4): 719–30. (November 2009). doi:10.1016/j.cell.2009.10.015. PMC 2804858. PMID 19896182. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2804858/. 
  113. ^ a b “A double-hexameric MCM2-7 complex is loaded onto origin DNA during licensing of eukaryotic DNA replication”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (48): 20240–5. (December 2009). Bibcode2009PNAS..10620240E. doi:10.1073/pnas.0911500106. PMC 2787165. PMID 19910535. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2787165/. 
  114. ^ “Dormant origins licensed by excess Mcm2-7 are required for human cells to survive replicative stress”. Genes & Development 21 (24): 3331–41. (December 2007). doi:10.1101/gad.457807. PMC 2113033. PMID 18079179. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2113033/. 
  115. ^ “Excess MCM proteins protect human cells from replicative stress by licensing backup origins of replication”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (26): 8956–61. (July 2008). Bibcode2008PNAS..105.8956I. doi:10.1073/pnas.0803978105. PMC 2449346. PMID 18579778. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2449346/. 
  116. ^ Moiseeva, Tatiana N.; Yin, Yandong; Calderon, Michael J.; Qian, Chenao; Schamus-Haynes, Sandra; Sugitani, Norie; Osmanbeyoglu, Hatice U.; Rothenberg, Eli et al. (2019-07-02). “An ATR and CHK1 kinase signaling mechanism that limits origin firing during unperturbed DNA replication”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (27): 13374–13383. doi:10.1073/pnas.1903418116. ISSN 1091-6490. PMC 6613105. PMID 31209037. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31209037/. 
  117. ^ Moiseeva, Tatiana N.; Bakkenist, Christopher J. (September 2019). “Dormant origin signaling during unperturbed replication”. DNA repair 81: 102655. doi:10.1016/j.dnarep.2019.102655. ISSN 1568-7856. PMC 6764875. PMID 31311769. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31311769/. 
  118. ^ “Isolation and characterisation of a yeast chromosomal replicator”. Nature 282 (5734): 39–43. (November 1979). Bibcode1979Natur.282...39S. doi:10.1038/282039a0. PMID 388229. 
  119. ^ “The in vivo replication origin of the yeast 2 microns plasmid”. Cell 51 (3): 473–81. (November 1987). doi:10.1016/0092-8674(87)90643-x. PMID 3311385. 
  120. ^ “The localization of replication origins on ARS plasmids in S. cerevisiae”. Cell 51 (3): 463–71. (November 1987). doi:10.1016/0092-8674(87)90642-8. PMID 2822257. 
  121. ^ a b “A yeast chromosomal origin of DNA replication defined by multiple functional elements”. Science 255 (5046): 817–23. (February 1992). Bibcode1992Sci...255..817M. doi:10.1126/science.1536007. PMID 1536007. 
  122. ^ “Functional conservation of multiple elements in yeast chromosomal replicators”. Molecular and Cellular Biology 14 (11): 7643–51. (November 1994). doi:10.1128/mcb.14.11.7643. PMC 359300. PMID 7935478. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC359300/. 
  123. ^ “Localization and sequence analysis of yeast origins of DNA replication”. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 47 Pt 2: 1165–73. (1983). doi:10.1101/sqb.1983.047.01.132. PMID 6345070. 
  124. ^ “Deletion mutations affecting autonomously replicating sequence ARS1 of Saccharomyces cerevisiae”. Molecular and Cellular Biology 4 (11): 2455–66. (November 1984). doi:10.1128/mcb.4.11.2455. PMC 369077. PMID 6392851. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC369077/. 
  125. ^ “The origin recognition complex interacts with a bipartite DNA binding site within yeast replicators”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92 (6): 2224–8. (March 1995). Bibcode1995PNAS...92.2224R. doi:10.1073/pnas.92.6.2224. PMC 42456. PMID 7892251. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC42456/. 
  126. ^ “Initiation complex assembly at budding yeast replication origins begins with the recognition of a bipartite sequence by limiting amounts of the initiator, ORC”. The EMBO Journal 14 (11): 2631–41. (June 1995). doi:10.1002/j.1460-2075.1995.tb07261.x. PMC 398377. PMID 7781615. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC398377/. 
  127. ^ “ATP-dependent recognition of eukaryotic origins of DNA replication by a multiprotein complex”. Nature 357 (6374): 128–34. (May 1992). Bibcode1992Natur.357..128B. doi:10.1038/357128a0. PMID 1579162. 
  128. ^ a b c d “Structure of the origin recognition complex bound to DNA replication origin”. Nature 559 (7713): 217–222. (July 2018). Bibcode2018Natur.559..217L. doi:10.1038/s41586-018-0293-x. PMID 29973722. 
  129. ^ “Crystal structure of the eukaryotic origin recognition complex”. Nature 519 (7543): 321–6. (March 2015). Bibcode2015Natur.519..321B. doi:10.1038/nature14239. PMC 4368505. PMID 25762138. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4368505/. 
  130. ^ “Cryo-EM structure of a helicase loading intermediate containing ORC-Cdc6-Cdt1-MCM2-7 bound to DNA”. Nature Structural & Molecular Biology 20 (8): 944–51. (August 2013). doi:10.1038/nsmb.2629. PMC 3735830. PMID 23851460. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3735830/. 
  131. ^ “Specific binding of eukaryotic ORC to DNA replication origins depends on highly conserved basic residues”. Scientific Reports 5: 14929. (October 2015). Bibcode2015NatSR...514929K. doi:10.1038/srep14929. PMC 4601075. PMID 26456755. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4601075/. 
  132. ^ “A yeast replication origin consists of multiple copies of a small conserved sequence”. Cell 53 (3): 441–50. (May 1988). doi:10.1016/0092-8674(88)90164-x. PMID 3284655. 
  133. ^ “The B2 element of the Saccharomyces cerevisiae ARS1 origin of replication requires specific sequences to facilitate pre-RC formation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (1): 101–6. (January 2002). Bibcode2002PNAS...99..101W. doi:10.1073/pnas.012578499. PMC 117521. PMID 11756674. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC117521/. 
  134. ^ “Bidirectional eukaryotic DNA replication is established by quasi-symmetrical helicase loading”. Science 357 (6348): 314–318. (July 2017). Bibcode2017Sci...357..314C. doi:10.1126/science.aan0063. PMC 5608077. PMID 28729513. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5608077/. 
  135. ^ “Assembly of a complex containing Cdc45p, replication protein A, and Mcm2p at replication origins controlled by S-phase cyclin-dependent kinases and Cdc7p-Dbf4p kinase”. Molecular and Cellular Biology 20 (9): 3086–96. (May 2000). doi:10.1128/mcb.20.9.3086-3096.2000. PMC 85601. PMID 10757793. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85601/. 
  136. ^ “Nucleosomes positioned by ORC facilitate the initiation of DNA replication”. Molecular Cell 7 (1): 21–30. (January 2001). doi:10.1016/s1097-2765(01)00151-4. PMID 11172708. 
  137. ^ “Protein-DNA interactions at a yeast replication origin”. Nature 357 (6374): 169–72. (May 1992). Bibcode1992Natur.357..169D. doi:10.1038/357169a0. PMID 1579168. 
  138. ^ “Purification of a yeast protein that binds to origins of DNA replication and a transcriptional silencer”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 85 (7): 2120–4. (April 1988). Bibcode1988PNAS...85.2120D. doi:10.1073/pnas.85.7.2120. PMC 279940. PMID 3281162. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC279940/. 
  139. ^ “Selectivity of ORC binding sites and the relation to replication timing, fragile sites, and deletions in cancers”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113 (33): E4810-9. (August 2016). doi:10.1073/pnas.1609060113. PMC 4995967. PMID 27436900. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4995967/. 
  140. ^ a b “Drosophila ORC localizes to open chromatin and marks sites of cohesin complex loading”. Genome Research 20 (2): 201–11. (February 2010). doi:10.1101/gr.097873.109. PMC 2813476. PMID 19996087. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2813476/. 
  141. ^ a b “Chromatin signatures of the Drosophila replication program”. Genome Research 21 (2): 164–74. (February 2011). doi:10.1101/gr.116038.110. PMC 3032920. PMID 21177973. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3032920/. 
  142. ^ a b “Genome-wide mapping of human DNA-replication origins: levels of transcription at ORC1 sites regulate origin selection and replication timing”. Genome Research 23 (1): 1–11. (January 2013). doi:10.1101/gr.142331.112. PMC 3530669. PMID 23187890. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3530669/. 
  143. ^ “The chromatin environment shapes DNA replication origin organization and defines origin classes”. Genome Research 25 (12): 1873–85. (December 2015). doi:10.1101/gr.192799.115. PMC 4665008. PMID 26560631. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4665008/. 
  144. ^ a b c d “Genome-scale analysis of metazoan replication origins reveals their organization in specific but flexible sites defined by conserved features”. Genome Research 21 (9): 1438–49. (September 2011). doi:10.1101/gr.121830.111. PMC 3166829. PMID 21750104. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3166829/. 
  145. ^ a b “Pre-replication complex proteins assemble at regions of low nucleosome occupancy within the Chinese hamster dihydrofolate reductase initiation zone”. Nucleic Acids Research 39 (8): 3141–55. (April 2011). doi:10.1093/nar/gkq1276. PMC 3082903. PMID 21148149. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3082903/. 
  146. ^ “Genome-wide localization of pre-RC sites and identification of replication origins in fission yeast”. The EMBO Journal 26 (5): 1327–39. (March 2007). doi:10.1038/sj.emboj.7601585. PMC 1817633. PMID 17304213. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1817633/. 
  147. ^ a b “Genome-wide depletion of replication initiation events in highly transcribed regions”. Genome Research 21 (11): 1822–32. (November 2011). doi:10.1101/gr.124644.111. PMC 3205567. PMID 21813623. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3205567/. 
  148. ^ “C. elegans”. eLife 5. (December 2016). doi:10.7554/eLife.21728. PMC 5222557. PMID 28009254. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5222557/. 
  149. ^ a b “The gastrula transition reorganizes replication-origin selection in Caenorhabditis elegans”. Nature Structural & Molecular Biology 24 (3): 290–299. (March 2017). doi:10.1038/nsmb.3363. PMID 28112731. 
  150. ^ a b “Unraveling cell type-specific and reprogrammable human replication origin signatures associated with G-quadruplex consensus motifs”. Nature Structural & Molecular Biology 19 (8): 837–44. (August 2012). doi:10.1038/nsmb.2339. PMID 22751019. 
  151. ^ “Initiation of DNA replication at CpG islands in mammalian chromosomes”. The EMBO Journal 17 (8): 2426–35. (April 1998). doi:10.1093/emboj/17.8.2426. PMC 1170585. PMID 9545253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1170585/. 
  152. ^ “Transcription initiation activity sets replication origin efficiency in mammalian cells”. PLOS Genetics 5 (4): e1000446. (April 2009). doi:10.1371/journal.pgen.1000446. PMC 2661365. PMID 19360092. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2661365/. 
  153. ^ a b c “Dynamics of DNA replication in a eukaryotic cell”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 116 (11): 4973–4982. (March 2019). doi:10.1073/pnas.1818680116. PMC 6421431. PMID 30718387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6421431/. 
  154. ^ “Drosophila ORC specifically binds to ACE3, an origin of DNA replication control element”. Genes & Development 13 (20): 2639–49. (October 1999). doi:10.1101/gad.13.20.2639. PMC 317108. PMID 10541550. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317108/. 
  155. ^ “Role for a Drosophila Myb-containing protein complex in site-specific DNA replication”. Nature 420 (6917): 833–7. (2002). Bibcode2002Natur.420..833B. doi:10.1038/nature01228. PMID 12490953. 
  156. ^ “Dm-myb mutant lethality in Drosophila is dependent upon mip130: positive and negative regulation of DNA replication”. Genes & Development 18 (14): 1667–80. (July 2004). doi:10.1101/gad.1206604. PMC 478189. PMID 15256498. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC478189/. 
  157. ^ “Identification of a Drosophila Myb-E2F2/RBF transcriptional repressor complex”. Genes & Development 18 (23): 2929–40. (December 2004). doi:10.1101/gad.1255204. PMC 534653. PMID 15545624. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC534653/. 
  158. ^ “DNA replication control through interaction of E2F-RB and the origin recognition complex”. Nature Cell Biology 3 (3): 289–95. (March 2001). doi:10.1038/35060086. PMID 11231579. 
  159. ^ “The fission yeast homologue of Orc4p binds to replication origin DNA via multiple AT-hooks”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (6): 2656–61. (March 1999). Bibcode1999PNAS...96.2656C. doi:10.1073/pnas.96.6.2656. PMC 15824. PMID 10077566. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC15824/. 
  160. ^ “Role of the Orc6 protein in origin recognition complex-dependent DNA binding and replication in Drosophila melanogaster”. Molecular and Cellular Biology 27 (8): 3143–53. (April 2007). doi:10.1128/MCB.02382-06. PMC 1899928. PMID 17283052. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1899928/. 
  161. ^ “The histone H4 Lys 20 methyltransferase PR-Set7 regulates replication origins in mammalian cells”. Nature Cell Biology 12 (11): 1086–93. (November 2010). doi:10.1038/ncb2113. PMID 20953199. 
  162. ^ “The role of PR-Set7 in replication licensing depends on Suv4-20h”. Genes & Development 26 (23): 2580–9. (December 2012). doi:10.1101/gad.195636.112. PMC 3521623. PMID 23152447. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3521623/. 
  163. ^ “Histone H4K20 tri-methylation at late-firing origins ensures timely heterochromatin replication”. The EMBO Journal 36 (18): 2726–2741. (September 2017). doi:10.15252/embj.201796541. PMC 5599798. PMID 28778956. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5599798/. 
  164. ^ “Histone H4K20 methylation mediated chromatin compaction threshold ensures genome integrity by limiting DNA replication licensing”. Nature Communications 9 (1): 3704. (September 2018). Bibcode2018NatCo...9.3704S. doi:10.1038/s41467-018-06066-8. PMC 6135857. PMID 30209253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6135857/. 
  165. ^ “The BAH domain facilitates the ability of human Orc1 protein to activate replication origins in vivo”. The EMBO Journal 25 (22): 5372–82. (November 2006). doi:10.1038/sj.emboj.7601396. PMC 1636626. PMID 17066079. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1636626/. 
  166. ^ “Dynamic association of ORCA with prereplicative complex components regulates DNA replication initiation”. Molecular and Cellular Biology 32 (15): 3107–20. (August 2012). doi:10.1128/MCB.00362-12. PMC 3434513. PMID 22645314. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3434513/. 
  167. ^ “Temporal association of ORCA/LRWD1 to late-firing origins during G1 dictates heterochromatin replication and organization”. Nucleic Acids Research 45 (5): 2490–2502. (March 2017). doi:10.1093/nar/gkw1211. PMC 5389698. PMID 27924004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5389698/. 
  168. ^ “Nucleosome-interacting proteins regulated by DNA and histone methylation”. Cell 143 (3): 470–84. (October 2010). doi:10.1016/j.cell.2010.10.012. PMC 3640253. PMID 21029866. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3640253/. 
  169. ^ “Quantitative interaction proteomics and genome-wide profiling of epigenetic histone marks and their readers”. Cell 142 (6): 967–80. (September 2010). doi:10.1016/j.cell.2010.08.020. PMID 20850016. 
  170. ^ “A human interactome in three quantitative dimensions organized by stoichiometries and abundances”. Cell 163 (3): 712–23. (October 2015). doi:10.1016/j.cell.2015.09.053. PMID 26496610. 
  171. ^ “Interaction between HMGA1a and the origin recognition complex creates site-specific replication origins”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (5): 1692–7. (February 2008). Bibcode2008PNAS..105.1692T. doi:10.1073/pnas.0707260105. PMC 2234206. PMID 18234858. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2234206/. 
  172. ^ “A replicator-specific binding protein essential for site-specific initiation of DNA replication in mammalian cells”. Nature Communications 7: 11748. (June 2016). Bibcode2016NatCo...711748Z. doi:10.1038/ncomms11748. PMC 4899857. PMID 27272143. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4899857/. 
  173. ^ “Conformational control and DNA-binding mechanism of the metazoan origin recognition complex”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 115 (26): E5906–E5915. (June 2018). doi:10.1073/pnas.1806315115. PMC 6042147. PMID 29899147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6042147/. 
  174. ^ “Single particle EM studies of the Drosophila melanogaster origin recognition complex and evidence for DNA wrapping”. Journal of Structural Biology 164 (3): 241–9. (December 2008). doi:10.1016/j.jsb.2008.08.006. PMC 2640233. PMID 18824234. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2640233/. 
  175. ^ “Architecture of the yeast origin recognition complex bound to origins of DNA replication”. Molecular and Cellular Biology 17 (12): 7159–68. (December 1997). doi:10.1128/mcb.17.12.7159. PMC 232573. PMID 9372948. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC232573/. 
  176. ^ “From structure to mechanism-understanding initiation of DNA replication”. Genes & Development 31 (11): 1073–1088. (June 2017). doi:10.1101/gad.298232.117. PMC 5538431. PMID 28717046. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5538431/. 
  177. ^ “Switch on the engine: how the eukaryotic replicative helicase MCM2-7 becomes activated”. Chromosoma 124 (1): 13–26. (March 2015). doi:10.1007/s00412-014-0489-2. PMID 25308420. 
  178. ^ “Diversity of eukaryotic DNA replication origins revealed by genome-wide analysis of chromatin structure”. PLOS Genetics 6 (9): e1001092. (September 2010). doi:10.1371/journal.pgen.1001092. PMC 2932696. PMID 20824081. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2932696/. 
  179. ^ “Conserved nucleosome positioning defines replication origins”. Genes & Development 24 (8): 748–53. (April 2010). doi:10.1101/gad.1913210. PMC 2854390. PMID 20351051. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2854390/. 
  180. ^ a b “Nucleosomes influence multiple steps during replication initiation”. eLife 6. (March 2017). doi:10.7554/eLife.22512. PMC 5400510. PMID 28322723. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5400510/. 
  181. ^ “HBO1 histone acetylase activity is essential for DNA replication licensing and inhibited by Geminin”. Molecular Cell 37 (1): 57–66. (January 2010). doi:10.1016/j.molcel.2009.12.012. PMC 2818871. PMID 20129055. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2818871/. 
  182. ^ “DNA sequence templates adjacent nucleosome and ORC sites at gene amplification origins in Drosophila”. Nucleic Acids Research 43 (18): 8746–61. (October 2015). doi:10.1093/nar/gkv766. PMC 4605296. PMID 26227968. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4605296/. 
  183. ^ “Replication Domains: Genome Compartmentalization into Functional Replication Units”. Advances in Experimental Medicine and Biology 1042: 229–257. (2017). doi:10.1007/978-981-10-6955-0_11. ISBN 978-981-10-6954-3. PMID 29357061. 
  184. ^ “Molecular Mechanism for Chromatin Regulation During MCM Loading in Mammalian Cells”. Advances in Experimental Medicine and Biology 1042: 61–78. (2017). doi:10.1007/978-981-10-6955-0_3. ISBN 978-981-10-6954-3. PMID 29357053. 
  185. ^ “Chromatin and DNA replication”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5 (8): a010207. (August 2013). doi:10.1101/cshperspect.a010207. PMC 3721285. PMID 23751185. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3721285/. 
  186. ^ “Identifying cis Elements for Spatiotemporal Control of Mammalian DNA Replication”. Cell 176 (4): 816–830.e18. (February 2019). doi:10.1016/j.cell.2018.11.036. PMC 6546437. PMID 30595451. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6546437/. 
  187. ^ “Genome-wide studies highlight indirect links between human replication origins and gene regulation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (41): 15837–42. (October 2008). Bibcode2008PNAS..10515837C. doi:10.1073/pnas.0805208105. PMC 2572913. PMID 18838675. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2572913/. 
  188. ^ “Highly transcribed RNA polymerase II genes are impediments to replication fork progression in Saccharomyces cerevisiae”. Molecular Cell 34 (6): 722–34. (June 2009). doi:10.1016/j.molcel.2009.05.022. PMC 2728070. PMID 19560424. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2728070/. 
  189. ^ “Post-licensing Specification of Eukaryotic Replication Origins by Facilitated Mcm2-7 Sliding along DNA”. Molecular Cell 60 (5): 797–807. (December 2015). doi:10.1016/j.molcel.2015.10.022. PMC 4680849. PMID 26656162. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4680849/. 
  190. ^ “Cell-type-specific replication initiation programs set fragility of the FRA3B fragile site”. Nature 470 (7332): 120–3. (February 2011). Bibcode2011Natur.470..120L. doi:10.1038/nature09745. PMID 21258320. 
  191. ^ a b “Distinct epigenetic features of differentiation-regulated replication origins”. Epigenetics & Chromatin 9: 18. (2016). doi:10.1186/s13072-016-0067-3. PMC 4862150. PMID 27168766. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4862150/. 
  192. ^ “Developmental control of gene copy number by repression of replication initiation and fork progression”. Genome Research 22 (1): 64–75. (January 2012). doi:10.1101/gr.126003.111. PMC 3246207. PMID 22090375. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3246207/. 
  193. ^ “High-resolution profiling of Drosophila replication start sites reveals a DNA shape and chromatin signature of metazoan origins”. Cell Reports 11 (5): 821–34. (May 2015). doi:10.1016/j.celrep.2015.03.070. PMC 4562395. PMID 25921534. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4562395/. 
  194. ^ “Cell cycle control of chorion gene amplification”. Genes & Development 12 (5): 734–44. (March 1998). doi:10.1101/gad.12.5.734. PMC 316579. PMID 9499407. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC316579/. 
  195. ^ “Recombination and recombination-dependent DNA replication in bacteriophage T4”. Annual Review of Genetics 32: 379–413. (1998). doi:10.1146/annurev.genet.32.1.379. PMID 9928485. 
  196. ^ “Non-Canonical Replication Initiation: You're Fired!”. Genes 8 (2): 54. (January 2017). doi:10.3390/genes8020054. PMC 5333043. PMID 28134821. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5333043/. 
  197. ^ “Homologous recombination-dependent initiation of DNA replication from DNA damage-inducible origins in Escherichia coli”. The EMBO Journal 12 (8): 3287–95. (August 1993). doi:10.1002/j.1460-2075.1993.tb05998.x. PMC 413596. PMID 8344265. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC413596/. 
  198. ^ “Break-induced replication and telomerase-independent telomere maintenance require Pol32”. Nature 448 (7155): 820–3. (August 2007). Bibcode2007Natur.448..820L. doi:10.1038/nature06047. PMID 17671506. 
  199. ^ “Multiple mechanisms for initiation of ColE1 DNA replication: DNA synthesis in the presence and absence of ribonuclease H”. Cell 51 (6): 1113–22. (December 1987). doi:10.1016/0092-8674(87)90597-6. PMID 2446774. 
  200. ^ “Role for RNA:DNA hybrids in origin-independent replication priming in a eukaryotic system”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112 (18): 5779–84. (May 2015). Bibcode2015PNAS..112.5779S. doi:10.1073/pnas.1501769112. PMC 4426422. PMID 25902524. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4426422/. 
  201. ^ “The eukaryotic tree of life from a global phylogenomic perspective”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 6 (5): a016147. (May 2014). doi:10.1101/cshperspect.a016147. PMC 3996474. PMID 24789819. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3996474/. 
  202. ^ “Developmental regulation of the Tetrahymena thermophila origin recognition complex”. PLOS Genetics 11 (1): e1004875. (January 2015). doi:10.1371/journal.pgen.1004875. PMC 4287346. PMID 25569357. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287346/. 
  203. ^ “Tetrahymena ORC contains a ribosomal RNA fragment that participates in rDNA origin recognition”. The EMBO Journal 26 (24): 5048–60. (December 2007). doi:10.1038/sj.emboj.7601919. PMC 2140106. PMID 18007594. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2140106/. 
  204. ^ “Differential targeting of Tetrahymena ORC to ribosomal DNA and non-rDNA replication origins”. The EMBO Journal 28 (3): 223–33. (February 2009). doi:10.1038/emboj.2008.282. PMC 2637336. PMID 19153611. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2637336/. 
  205. ^ “Conservation and Variation in Strategies for DNA Replication of Kinetoplastid Nuclear Genomes”. Current Genomics 19 (2): 98–109. (February 2018). doi:10.2174/1389202918666170815144627. PMC 5814967. PMID 29491738. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5814967/. 
  206. ^ “Diverged composition and regulation of the Trypanosoma brucei origin recognition complex that mediates DNA replication initiation”. Nucleic Acids Research 44 (10): 4763–84. (June 2016). doi:10.1093/nar/gkw147. PMC 4889932. PMID 26951375. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4889932/. 
  207. ^ “Identification of ORC1/CDC6-interacting factors in Trypanosoma brucei reveals critical features of origin recognition complex architecture”. PLOS ONE 7 (3): e32674. (2012). Bibcode2012PLoSO...732674T. doi:10.1371/journal.pone.0032674. PMC 3297607. PMID 22412905. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3297607/. 
  208. ^ “Genome-wide mapping reveals single-origin chromosome replication in Leishmania, a eukaryotic microbe”. Genome Biology 16: 230. (October 2015). doi:10.1186/s13059-015-0788-9. PMC 4612428. PMID 26481451. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4612428/. 

関連文献[編集]

関連項目[編集]

外部リンク[編集]