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レボドパ

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
レボドパ
レボドパの骨格式
結晶構造中に見られるL-DOPAの双性イオン型の球棒モデル[1]。
臨床データ
発音 [ˌɛlˈdoʊpə], [ˌlɛvoʊˈdoʊpə]
販売名 Larodopa, Dopar, Inbrija, 他
別名 L-DOPA
AHFS/
Drugs.com
MedlinePlus a619018
医療品規制
胎児危険度分類
    投与経路 経口, 吸入, 経腸（英語版） (チューブ), 皮下（英語版）
    薬物クラス ドーパミン前駆体（英語版）; ドーパミン受容体作動薬（英語版）
    ATCコード
    法的地位
    法的地位
    薬物動態データ
    生体利用率 30%
    代謝 芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素
    代謝物質 ドーパミン
    消失半減期 0.75–1.5 時間
    排泄 腎 70–80%
    識別子
    CAS登録番号
    PubChem
    CID
    IUPHAR/BPS
    DrugBank
    ChemSpider
    UNII
    KEGG
    ChEBI
    ChEMBL
    CompTox
    Dashboard
    (EPA)
    ECHA InfoCard 100.000.405 ウィキデータを編集
    化学的および物理的データ
    化学式 C9H11NO4
    分子量 197.190 g·mol−1
    3D model
    (JSmol)
      (verify)
    テンプレートを表示

    レボドパ（Levodopa、L-DOPA）は、パーキンソン病（PD）、ドーパ反応性ジストニア（英語版）、むずむず脚症候群などの疾患の治療に用いられるドーパミン作動性（英語版）薬物である[3][4]。通常はカルビドパ（英語版）やベンセラジド（英語版）などの末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害剤（英語版）（末梢DDCI）と併用され、配合剤として製剤化されている[3]。経口投与のほか、吸入、経腸チューブ（英語版）、皮下投与（英語版）などの剤形がある[3]。

    パーキンソン病 (PD) の進行に伴い、線条体のドーパミン濃度変動が大きくなり、レボドパ治療後のレボドパ誘発性ジスキネジア (LID) およびオフ期のリスクが増加する[4]。

    レボドパは血液脳関門を通過するドーパミン前駆体（英語版）で、体内でドーパミンに変換されるプロドラッグである[3]。中枢神経系でドーパミン受容体に作用（英語版）する。化学的にはアミノ酸で、置換フェネチルアミン（英語版）およびカテコールアミンに分類される[3]。

    パーキンソン病では、黒質線条体ドーパミン作動性神経細胞の喪失により線条体内におけるドーパミン濃度の変動が増加する。このため、症状改善のためにレボドパが補充療法として用いられる。しかし、長期投与ではレボドパ誘発性ジスキネジア（英語版）（LID）やオフ期と呼ばれる運動合併症のリスクが増加する[4]。また、吐き気、ウェアリングオフ現象（効果減弱現象）、ドーパミン調節障害症候群（英語版）など副作用も知られている[3]。

    一方、神経変性を伴わないドーパ反応性ジストニア（英語版）（瀬川病）では、低用量のレボドパ投与でも長期的に症状改善が得られることが報告されている[4]。

    レボドパは1910年代に合成・単離され[3]、1950年代から1960年代にかけて抗パーキンソン病作用（英語版）が明らかとなった[3]。1970年にパーキンソン病の治療薬として臨床導入された[3]。

    医療用途

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    レボドパは血液脳関門を通過するドーパミン前駆体であり、体内で中枢神経系内でドーパミンに変換される[3][5]。ドーパミン自体は血液脳関門を通過できないため、レボドパは脳内ドーパミン濃度を増加させる目的で使用される。主な適応は、パーキンソン病、パーキンソニズム、ドーパ反応性ジストニア（英語版）、パーキンソンプラス症候群（英語版）である。

    治療効果は症状の種類によって異なり、運動緩慢（英語版）や筋強剛には比較的良好な反応性を示す一方、振戦（震え）、言語障害、嚥下障害、姿勢不安定、歩行凍結（すくみ足）は反応性が低いとされる[6]。

    レボドパは、中枢神経系内で芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD、別名：ドーパ脱炭酸酵素（DDC））という酵素によりドーパミンに変換される。この反応には補因子としてピリドキサールリン酸（ビタミンB6）が必要であり、必要に応じてピリドキシンが併用されることがある。レボドパは、ドーパミン合成の律速段階を担うチロシン水酸化酵素を迂回するため、ドーパミン生成の前駆体であるチロシンよりも効率的にドーパミンへ変換される。

    ただし、ヒトでは末梢組織においてもレボドパがドーパミンへ変換される。このため、レボドパ単独投与では末梢でのドーパミン作用が増強され、悪心、嘔吐、循環器症状などの副作用を引き起こす。臨床では通常、末梢性ドーパ脱炭酸酵素阻害剤（英語版）（DDCI）であるカルビドパ（英語版）またはベンセラジド（英語版）と併用される。これにより、末梢でのドーパミン産生が抑制され、より多くのレボドパが中枢に到達する。

    なお、植物由来抽出物（例：Mucuna pruriens）をサプリメントとして摂取する場合、通常はDDCIが含まれていない[7]。

    レボドパ吸入粉末製剤（Inbrija、旧称：CVT-301）は、カルビドパ・レボドパを服用中のパーキンソン病患者における「オフエピソード」の間欠的治療に使用され[8]、2018年12月21日に米国食品医薬品局（FDA）に承認された[9][10]。

    末梢性DDCIを併用しない状態でピリドキシンを投与すると、レボドパの末梢脱炭酸が促進され、治療効果が減衰する。この相互作用は、レボドパ導入初期に歴史的な混乱の原因となった。

    また、末梢DDCIとの併用下でのレボドパは、むずむず脚症候群の短期治療にも有効とされる[11]。

    持続効果のパターン

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    レボドパ投与後の臨床反応には、主に以下の2種類が知られている。

    • 短時間反応： レボドパの血中半減期に依存する、比較的短時間の症状改善。
    • 長時間反応： 薬物動態に直接依存せず、投与後数日から数週間にわたり持続する改善。パーキンソン病治療の初期に顕著で、投与中止後も持続する場合がある[12]。

    長期投与下では、線条体神経細胞（英語版）に転写因子ΔFosBの蓄積が認められる。この神経適応変化は、慢性レボドパ治療に伴うレボドパ誘発性ジスキネジア（英語版）の発症に関与すると考えられている[13]。

    剤形

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    レボドパは単剤または配合剤（英語版）として様々な剤形で使用される[14][15]。

    主な配合剤には次がある[14][15][16][17]。

    特定のプロドラッグも臨床で使用される。

    副作用

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    レボドパはパーキンソン病などの有効な治療薬である一方、さまざまな副作用を生じることがある。ただし、抗コリン薬[21]やドーパミン受容体作動薬（英語版）[22][23]などの他の抗パーキンソン病薬（英語版）と比較すると、幻覚や傾眠などの精神神経系の副作用は比較的少ないとされる。

    一般的な副作用

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    主な副作用には次が含まれる[21]。

    認知機能への影響については一定の見解がなく、作業記憶の改善が示唆される場合もあれば[24]、複雑な認知機能を障害する可能性も報告されている[25]。

    長期投与に関与する運動合併症

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    パーキンソン病治療における長期レボドパ投与では、運動症状の変動や異常運動が出現することがある。主なものは以下のとおりである。

    これらの運動合併症は、治療期間の延長や疾患進行とともに出現頻度が増加する傾向がある。

    投与中止に伴うリスク

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    レボドパを急に減量または中止すると、悪性症候群（高熱、筋強剛、意識障害などを特徴とする重篤な状態）が起こる可能性がある[29]。そのため、用量調整は段階的に行う必要がある。

    臨床では、副作用や合併症を最小限に抑えるため、症状を十分に制御できる範囲で可能な限り低用量を維持することが一般的である[30]。

    酸化ストレスと神経毒性に関する仮説

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    長期レボドパ投与により生成されるドーパミンやその代謝産物が、神経毒性（英語版）に関与する可能性が議論されている。ドーパミンはモノアミン酸化酵素によって代謝される際に過酸化水素（H2O2）を生成し、活性酸素種の増加を通じて酸化ストレスを高めうる[31]。

    さらに、線条体に豊富なFe2+イオンはフェントン反応を介してH2O2からヒドロキシルラジカルを生成し、神経細胞損傷や細胞死を誘発する可能性がある。この過程により、DNA中の8-オキソグアニン形成などの酸化的変化が生じることが報告されている[32]。

    また、ドーパミン代謝物であるDOPAL（英語版）などのカテコールアルデヒドが神経変性に関与するというカテコールアルデヒド仮説（英語版）も提唱されている[33]。ただし、これらの機序がヒトにおける神経変性にどの程度寄与するかは依然として議論がある。

    薬理学

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    薬力学

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    レボドパはドーパミン前駆体（英語版）であり、体内でドーパミンへと変換されるプロドラッグである。生成されたドーパミンは中枢神経系で、運動や情動の制御に関与するドーパミン受容体に作用する。ドーパミン受容体には、大きく分けてD1様受容体（英語版）（D1, D5）およびD2様受容体（英語版）（D2, D3, D4）があり、レボドパ由来のドーパミンはこれらの受容体に非選択的（英語版）に作用する（英語版）[3]。

    薬物動態

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    レボドパの生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）は30%である。体内では、中枢神経系および末梢組織で、芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AAAD）によりドーパミンへと代謝される。血中消失半減期は0.75–1.5時間と比較的短く、投与量の70–80%は尿中に排泄される[3]。

    化学

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    レボドパは天然アミノ酸の一種で、置換フェネチルアミン（英語版）およびカテコールアミンに分類される化合物である[3]。

    レボドパの類似体やプロドラッグには、メレボドパ（英語版）、エチレボドパ（英語版）、ホスレボドパ（英語版）などがある[34]。このうち、メレボドパやホスレボドパは、臨床で使用されるレボドパのプロドラッグ製剤として知られている[35]。

    関連化合物としては、降圧薬メチルドパや、ノルエピネフリンの前駆体（英語版）であるドロキシドパ（L-DOPS）がある[34]。また、6-ヒドロキシドパ（英語版）は、神経科学研究において用いられる6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）のプロドラッグである[36]。

    歴史

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    レボドパは1911年、トルクァート・トルクァティ（Torquato Torquati）によってソラマメ（Vicia faba）の成分から化学的に合成された[3]。その後、1913年にはマーカス・グッゲンハイム（Marcus Guggenheim）がソラマメから天然のレボドパを単離し[3]、2.5 gを投与したが、吐き気と嘔吐を除いて特筆すべき作用は認められなかった[3]。

    1950年代、スウェーデンの薬理学者アルヴィド・カールソン（Arvid Carlsson）は、レセルピンでパーキンソン病様の症状を呈する動物にレボドパを投与したところ、症状が軽減されることを示した。この研究によりレボドパが脳内で運動機能を制御することが明らかとなり、後にカールソンはこの功績で2000年にノーベル賞を受賞した[37]。

    1960年代初頭、神経学者オレー・ホルニキーヴィクツ（Oleh Hornykiewicz）は、パーキンソン病患者の脳でドーパミン濃度が著しく低下していることを発見した[3][38]。その後、ヴァルター・ビルクマイヤー（Walther Birkmayer）と共に、パーキンソン患者にレボドパを静脈内投与したところ、劇的な症状改善を確認した[39]。

    その後、ジョージ・コツィアス（George Cotzias）らはレボドパの経口投与量を段階的に増量し、パーキンソン病およびマンガン中毒によるパーキンソニズムにも効果があることを示した[40]。1968年に最初の研究が報告され[41]、1969年にはコツィアスらにラスカー賞が授与された[42][43]。

    1970年、レボドパはロシュにより「ラロドパ（Larodopa）」の製品名で初めて販売された[3]。1973年、神経学者オリバー・サックス（Oliver Sacks）は著書『Awakenings』で嗜眠性脳炎患者に対するレボドパ治療を記述し、1990年の同名映画の原作となった。1974年には、レボドパにカルビドパ（英語版）が追加され、薬剤の許容性が改善された[3]。

    社会と文化

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    語源

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    レボドパ（levodopa）の名称は化学名「L-3,4-dihydroxyphenylalanine」に由来する。「levo- (L-)」は光学異性体における levorotatory（左旋性）を表し、ラテン語の「laevus （左）」に由来している。「dopa」は、dioxyphenylalanineの頭字語である[44][45]。

    名称

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    「レボドパ」はこの薬物の一般名であり、国際的に広く使用されている。国際一般名（INN）、米国USAN・USP、英国BAN、ドイツDCF・DCIT、日本JANにおいても同じ名称が用いられている[46][47][16][17]。

    研究

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    新規製剤とプロドラッグ

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    新しいレボドパ製剤が開発され、皮下投与（英語版）など多様な投与経路で使用可能となった[48][49]。また、プロドラッグの開発により、薬物動態の改善、血中レボドパ濃度の変動抑制、さらには「オン／オフ現象」の軽減が期待されている[50][51]。

    うつ病

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    レボドパはうつ病性障害の治療に抗うつ薬として使用されることがあるが、その効果は一貫していないと報告されている[52][53]。一方で、うつ病患者において精神運動活性化を促進することが示されている[52][53]。

    意欲障害

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    レボドパは、報酬を得るための努力や意欲を高める効果がヒトで示されており、意欲促進（英語版）薬としての可能性がある[54][55]。他のドーパミン作動薬（英語版）も類似の効果を示しており、意欲障害（英語版）の治療に有用である可能性がある[56]。

    加齢黄斑変性症

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    レボドパ治療と加齢黄斑変性（AMD）の進行リスクに関する後向き観察研究（英語版）が複数報告されている。大規模解析では、レボドパ使用者で新規滲出性AMDへの進行リスクが低いことが示され[57]、非滲出性AMDから萎縮型AMDへの進行リスクも低いことが別の研究で明らかにされた[58]。ただし、いずれも観察研究に基づく結果であり、因果関係や臨床応用にはさらなる検証が必要である。

    脚注

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    1. ↑ Howard ST, Hursthouse MB, Lehmann CW, Poyner EA (1995). “Experimental and theoretical determination of electronic properties in Ldopa”. Acta Crystallogr. B 51 (3): 328–337. Bibcode:1995AcCrB..51..328H. doi:10.1107/S0108768194011407.
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    3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Whitfield AC, Moore BT, Daniels RN (December 2014). “Classics in chemical neuroscience: levodopa”. ACS Chem Neurosci 5 (12): 1192–1197. doi:10.1021/cn5001759. PMID 25270271.
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    外部リンク

    [編集]
    • “Levodopa”. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 2017年1月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年9月27日閲覧。
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