フルタミド

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フルタミド
Flutamide.svg
Flutamide molecule ball.png
IUPAC命名法による物質名
2-Methyl-N-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanamide
臨床データ
販売名 Eulexin, others
Drugs.com monograph
MedlinePlus a697045
胎児危険度分類
  • D
法的規制
  • (Prescription only)
投与方法 By mouth
薬物動態データ
生物学的利用能Complete (>90%)[1]
血漿タンパク結合Flutamide: 94–96%[1]
Hydroxyflutamide: 92–94%[1]
代謝Liver (CYP1A2)[2][3]
代謝物質Hydroxyflutamide[4][3]
半減期Flutamide: 5–6 hours[5][3]
Hydroxyflutamide: 8–10 hours[6][7][3][1]
排泄Urine (mainly)[1]
Feces (4.2%)[1]
識別
CAS番号
13311-84-7 チェック
ATCコード L02BB01 (WHO)
PubChem CID: 3397
IUPHAR/BPS 6943
DrugBank DB00499 チェック
ChemSpider 3280 チェック
UNII 76W6J0943E チェック
KEGG D00586  チェック
ChEBI CHEBI:5132 チェック
ChEMBL CHEMBL806 チェック
別名 Niftolide; SCH-13521; 4'-Nitro-3'-trifluoromethyl-isobutyranilide
化学的データ
化学式C11H11F3N2O3
分子量276.22 g·mol−1
物理的データ
融点111.5 - 112.5 °C (232.7 - 234.5 °F)
テンプレートを表示

フルタミド(Flutamide)は、非ステロイド性抗アンドロゲン薬(NSAA)で、主に前立腺癌の治療に使用される[8][9]。また、面皰多毛症、女性の高アンドロゲン血症など、アンドロゲン依存性の症状の治療にも使用される[10]。通常、1日3回、経口で服用する[11]

男性が服用した場合の副作用としては、乳房の圧迫感や肥大女性化性機能障害、火照り等がある。逆に、女性が服用した場合は副作用が少なく、忍容性の高い薬で、最も多い副作用は皮膚の乾燥である。下痢肝酵素の上昇英語版は男女共に起こる可能性がある。稀に、フルタミドは肝障害肺疾患光過敏症メトヘモグロビンの上昇スルフヘモグロビンの上昇英語版、等を引き起こす事がある[12][13][14][15]。数多くの肝不全や死亡例が報告されており、そのためフルタミドの使用が制限されている[12]

フルタミドは、アンドロゲン受容体(AR)の選択的遮断薬として作用し、前立腺などの組織において、テストステロンジヒドロテストステロン(DHT)等のアンドロゲン競合してARに結合する。これにより、アンドロゲンの作用を阻止し、ARが前立腺癌細胞の増殖を促すのを防ぐ。フルタミドはプロドラッグであり、体内でより活性の高い形態へ変化する。フルタミドとその活性型は比較的短時間で体内から排泄される為、1日複数回の服用が必要となる。

フルタミドは1967年に発見され、1983年に初めて医療用に導入された[16]。米国では1989年に、日本では1994年に発売された。この薬は、有効性英語版忍容性英語版安全性、投与回数(1日1回)などの点でより改良された新しいNSAAであるビカルタミドエンザルタミドにほぼ取って代わられ、現在は比較的使用されていない[5][17]

効能・効果[編集]

前立腺癌[編集]

フルタミドは、前立腺癌の男性におけるGnRH受容体作動薬英語版治療開始時のテストステロン急上昇の影響を防ぐ為に使用される[18][19][20][21][22][23][24][25]

視床下部からGnRHが拍動的に放出され、これにより脳下垂体前葉から黄体形成ホルモン(LH)と卵胞刺激ホルモン(FSH)が放出される。LHは精巣を刺激してテストステロンを分泌させ、テストステロンは酵素5α-リダクターゼによってジヒドロテストステロン(DHT)に代謝される。

DHTと、それよりも遥かに少ない量のテストステロンは、前立腺癌細胞の増殖を促す。従って、これらのアンドロゲンを遮断する事で、前立腺癌、特に転移性癌に対して強力な治療効果が期待出来る。通常、投与されるのはリュープロレリンセトロレリクス英語版などのGnRHアナログである。GnRHアナログは、GnRHと同じ受容体を刺激するが、脈動性ではなく継続的に作用する為、下垂体を逆に抑制する役割を果たし、その結果、視床下部-下垂体-性腺軸英語版全体をブロックする事が出来る。しかし、投与初期は一時的に軸の作用が活性化される。これは単に理論的なリスクではなく、癌を増悪させる可能性を持つ。フルタミドや他のNSAAは、GnRHアナログ治療の初期にこの活性化をブロックする為に使用されている。GnRH受容体作動薬とは対照的に、GnRH受容体遮断薬は初期のアンドロゲン増加を引き起こさないため、臨床使用において徐々にGnRH受容体作動薬に取って代わりつつある[要出典]

外科的睾丸摘出術やGnRHアナログに抗アンドロゲン薬を追加する事(複合アンドロゲン遮断療法英語版;CAB)の有益性を検討した研究がある。睾丸摘出術に抗アンドロゲン薬を追加しても効果は無かったが、GnRHアナログに抗アンドロゲン薬を追加した場合には、僅かながら効果が認められた[要出典]

残念ながら、睾丸摘出術やGnRHアナログ製剤の投与など、テストステロン値を低下させる治療法には重大な副作用がある。これらの治療法と比較して、抗アンドロゲン薬による治療では、“火照りが少ない、性欲への影響が少ない、筋肉の衰えが少ない、性格の変化が少ない、骨量の減少が少ない”等の利点がある。但し、抗アンドロゲン療法だけでは、手術よりも効果が低い。しかし、前立腺がん患者の多くが高齢である事やその他の特徴を考慮すると、多くの男性がQOL(生活の質)向上のために抗アンドロゲン療法のみを選択する可能性がある[26]

フルタミドは、ビカルタミドと同等の前立腺癌治療効果があることが確認されており、ビカルタミドよりもテストステロン値の代償性上昇が少なく、PSA値の低下も小さい事などが確認されている[27][28]。また、750mg/日(250mgを1日3回)の用量で、310名の患者を対象とした大規模臨床試験において、前立腺癌の単剤治療について、シプロテロン酢酸エステル250mg/日の経口投与と同等の有効性が認められたが、副作用・毒性(女性化乳房、下痢、悪心、食欲不振、肝機能障害など)はシプロテロン酢酸エステルに比べてかなり劣ると評価された[29]

フルタミド750mg/日(250mg/日×3回)は、進行性前立腺癌の治療において、複合アンドロゲン遮断療法の抗アンドロゲン成分として使用した場合、ビカルタミド50mg/日とほぼ同等の効果が得られる[30]

フルタミドと、エチニルエストラジオールスルホン酸などのエストロゲンとの併用は、複合アンドロゲン遮断療法の一つとして、また、フルタミドと外科的または内科的去勢との併用の代替として使用される[31]

皮膚および毛髪への影響[編集]

フルタミドは、面皰脂漏多毛症頭皮の脱毛など、女性のアンドロゲン依存性の皮膚・毛髪疾患や、高アンドロゲン血症英語版多嚢胞性卵巣症候群先天性副腎過形成症など)の治療に幅広く研究・使用されており、これらの症状の改善に効果がある。前立腺がんの治療に使用される用量よりも低い用量で使用される。フルタミドはこれらの適応症に引き続き使用されているが、致命的な肝毒性のリスクがある為、近年では使用が制限されており、第一選択薬または第二選択薬としては推奨されていない[32][33][34][35]。また、関連するNSAAであるビカルタミドも女性の多毛症に有効である事が判っており、フルタミドと同等の効果があると考えられているが[36][37][38]、肝毒性のリスクは比較して遥かに低く、僅かである[39][40][41]

肝毒性のリスクを除けば、他の非ステロイド系抗アンドロゲン薬と比較しても、女性のアンドロゲン依存性症状の治療に一般的に使用される抗アンドロゲン薬の中ではフルタミドが最も優れていると言われている[42]。これは、効果の高さと副作用の少なさに関連している[42]

面皰および脂漏症[編集]

フルタミドは、多くの研究において、女性の面皰および脂漏症の治療に有効であることが確認されている[43][44]。230名の面皰患者(うち211名は脂漏症)を対象とした長期研究では、超低用量のフルタミドを単独または経口避妊薬と併用する事で、投与6ヵ月後には面皰と脂漏症が顕著に減少し、投与1年後には最大の効果が得られ、その後も効果が維持された[43][45]。この研究では、97%の女性がフルタミドによる面皰の抑制に満足していると報告している[46]。別の研究では、フルタミドは僅か3ヵ月で面皰と脂漏のスコアを80%減少させた[47][4]。一方、スピロノラクトンは同時期に40%の減少に留まっており、これらの適応症においてフルタミドが優れた効果を持つことが示唆されている[47][48]。フルタミドは一般的に、低用量でも90%もの面皰症状の軽減が認められており、幾つかの試験では完全な面皰消失が認められている[44][49][4]

多毛症[編集]

フルタミドは、数多くの研究において、多毛症(体毛顔毛の過剰な成長)の治療に有効である事が判明している[32][50][36]。本剤は、この適応症において中等度の有効性を有しており、全体的なエビデンスの質は中等度であると考えられる[50][32]。本剤は、多毛症の治療において、スピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フィナステリドなどの他の抗アンドロゲン剤と同等以上の有効性を示すが、肝毒性のリスクが比較的高い為、これらの選択肢と比較して不利な立場にある[4][32]。62.5mg/日~750mg/日の用量で多毛症の治療に使用されている[42]。ある研究では、複数の用量のフルタミドが多嚢胞性卵巣症候群の女性の多毛症を有意に減少させ、125mg/日、250mg/日、375mg/日の用量では効果に有意な差がないことが示された[32][48][51]。加えて、フルタミド125mg/日とフィナステリドの併用は、フルタミド125mg/日の単独投与と比較して、多毛症の治療により有効とは言えないという研究結果がある[52]。これらの知見は、多毛症に対して低用量のフルタミドを効果を損なわずに使用することで、肝毒性のリスクを下げられる事を支持している[32]。但し、非常に低用量であってもリスクは残る事が判っている[12]

頭髪脱毛[編集]

フルタミドは、多くの研究で女性の男性型脱毛症の治療に有効である事が確認されている[53][54][55][56]。閉経前後の女性101名を対象としたある研究では、フルタミド単独または経口避妊薬との併用により、投与1年後に脱毛スコアの顕著な減少が見られ、投与2年後に効果が最大となり、さらに2年間効果が維持された[56][57]。フルタミドと経口避妊薬を併用した小規模な試験では、びまん性頭皮脱毛の女性7名中6名において、美容的に認められる毛髪密度の増加が認められた[58]。比較試験では、高アンドロゲン血症の女性において、フルタミドは1年間の投与で頭皮の発毛を有意に改善(Ludwigスコア英語版が21%減少)したが、酢酸シプロテロンフィナステリドは効果が見られなかった[56][59]

トランスジェンダー女性へのホルモン投与[編集]

フルタミドはトランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法の成分として使用されている[60][61][62]。 トランスジェンダー女性の抗アンドロゲン剤としてフルタミドを使用している施設が少なくとも2つ報告されている[62]。 しかし、アンドロゲン依存性の皮膚疾患を持つシスジェンダー女性と同様に、このような目的でフルタミドを使用する事は、前立腺癌の男性が同程度の用量で肝毒性を示したという報告がある為、推奨されていない[41][62][12][63]

警告・禁忌[編集]

  • 劇症肝炎等の重篤な肝障害による死亡例が報告されている[64]
臨床検査値異常〔AST(GOT)、ALT(GPT)、LDH、Al-P、γ-GTP、ビリルビンの上昇等〕や自他覚所見(食欲不振、悪心・嘔吐、全身倦怠感、瘙痒、発疹、黄疸等)が見られた場合には、投与を中止する必要がある。
  • 肝障害のある患者には禁忌である。

副作用[編集]

重大な副作用として、以下のものが知られている[64]

  • 重篤な肝障害(0.5%)
  • 間質性肺炎(0.1%未満)
  • 心不全、心筋梗塞

フルタミドの副作用性差がある。男性の場合、アンドロゲンの欠乏に関連する様々な副作用が発生する可能性があり、最も一般的なものは女性化乳房乳房圧迫感である[65]。また、火照り、筋肉量の減少、量の減少とそれに伴う骨折リスクの増加、うつ病[29]性欲減退勃起不全などの性機能障害[2]などが発生する。女性の場合、フルタミドは一般的に比較的良好な忍容性を示し、排卵を妨げる事もない[42]。女性におけるフルタミドの一般的な副作用は乾燥肌(75%)であり、これはアンドロゲンによる皮脂分泌の減少に起因すると考えられる[42][4]。また、男女を問わず発生する可能性のある一般的な副作用としては、眩暈食欲不振嘔気嘔吐下痢などの消化器系の副作用、尿の緑青変色[4]肝機能の変化などがある[29][2][66]。フルタミドは純粋な抗アンドロゲン薬であるため、酢酸シプロテロン英語版酢酸メゲストロール英語版のようなステロイド系抗アンドロゲン薬(黄体ホルモン作用を有する)とは異なり、心血管系の副作用(血栓塞栓症など)や体液貯留のリスクはないと考えられる[67][29][7]

女性化乳房[編集]

フルタミドは単剤では30~79%の男性に女性化乳房を引き起こし、また乳房圧痛も生じる[68][65]。しかし、フルタミドを含む非ステロイド性抗アンドロゲン薬(NSAA)による女性化乳房の9割以上は軽度から中等度である[69][70][67]。主に抗エストロゲン作用を有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)であるタモキシフェンは、フルタミドによる男性の女性化乳房および乳房痛を抑制出来る[要出典]

下痢[編集]

下痢は、フルタミドでは他のNSAAに比べて多く見られ、時に重篤である[39]。前立腺癌に対する複合アンドロゲン遮断療法英語版の比較試験では、下痢の発生率はフルタミドで26%、ビカルタミドで12%であった[39]。更に、フルタミド投与患者の6%が下痢の為に投薬を中止したのに対し、ビカルタミド投与患者では0.5%に留まった[39]。前立腺癌に対する抗アンドロゲン薬の単剤投与の場合、下痢の発生率は、フルタミドで5~20%、ビカルタミドで2~5%、ニルタミド英語版で2~4%であった[39]。下痢とは対照的に、悪心・嘔吐の発生率は3剤間で同程度であった[39]

稀な副作用[編集]

肝毒性[編集]

稀ではあるが、フルタミドは重度の肝毒性と死亡に関連している[71][14][72]。1996年までに46例の重篤な胆汁性肝炎が報告され、20名が死亡している[71]。その後も、肝移植や死亡を含む症例報告が続いている[73][74]。2021年に行われた文献調査では、フルタミドを投与された女性に重篤な肝毒性の症例が15例あり、うち7例が肝移植、2例が死亡している[75]

処方された数とMedWatchデータベースで報告された症例数に基づき、1996年にはフルタミド治療に伴う重篤な肝毒性の発生率は約0.03%(1万人あたり3人)と推定された[71][76]。しかし、他の研究では、フルタミドによる重篤な肝毒性の真の発生率はもっと高く、0.18~10%程度であることが示唆されている[77][78][12][73][79][80]。 また、フルタミドは最大で42~62%の患者で肝酵素の上昇英語版と関連しているが、著しい肝酵素の上昇(正常値上限の5倍以上)は3~5%にしか見られない[81][82]。フルタミドによる肝毒性のリスクは、ニルタミドやビカルタミドよりも遥かに高い[39][40][41]。低用量であればリスクが軽減される可能性があるが、依然として重大なリスクである[73][83]。フルタミド治療中は、肝機能検査で定期的に肝機能をモニターする必要がある[84][64]。また、重篤な肝毒性のリスクが高いため、フルタミドは深刻な疾患がない場合は使用してはならない[79]

フルタミドによる肝毒性の機序は、ミトコンドリア毒性英語版によるものと考えられている[85][86][87]。具体的には、フルタミド、特にその主要代謝物であるヒドロキシフルタミドが、肝細胞ミトコンドリア電子伝達系酵素である呼吸鎖複合体I(NADH:ユビキノン還元酵素)、II(コハク酸脱水素酵素)、V(ATP合成酵素)を阻害する事により、ATPを枯渇させて細胞呼吸を低下させ、細胞生存率を低下させる[85][86][87]。また、タウロコール酸胆汁酸の一種)の排出を阻害する事も、フルタミドによる肝毒性に関与しているとされる[85][88]。フルタミドやヒドロキシフルタミドがin vitroで肝細胞の呼吸を著しく阻害するのとは対照的に、ビカルタミドは同じ濃度では呼吸を著しく阻害せず、ミトコンドリア毒性は無いとされている[85][87]。フルタミドやヒドロキシフルタミドは、ニトロ芳香族基がミトコンドリア毒性を増強すると考えられているが、ビカルタミドはニトロ基の代わりにシアノ基を有しており、その毒性の可能性を大幅に低減している[86][89]

フルタミドの肝毒性は、アリールアセトアミド脱アセチル化酵素英語版によって触媒されるフルタミドの加水分解に依存していると考えられる[12]。これは、アセトミノフェンの類薬であるフェナセチン(市場撤退薬)で起こる肝毒性と類似している[12]。従って、アセトアミノフェンとフルタミドの併用は、相加的あるいは相乗的な薬物相互作用により肝毒性を齎す可能性が有ると思われる[12][88]

その他[編集]

また、フルタミドは間質性肺炎肺線維症英語版に進展する可能性がある)との関連性が指摘されている[14]。41,700人の前立腺癌患者を対象とした大規模な臨床コホートにおいて、フルタミドによる間質性肺炎の発生率は0.04%(10,000人あたり4人)であった[13]。また、フルタミドと光線過敏症に関連する様々な症例報告がある[14]。フルタミドについては、メトヘモグロビン血症の症例報告が幾つか報告されている[90][15]。ビカルタミドはフルタミドと同様のリスクはない[15]。また、フルタミドはスルフヘモグロビン血症および好中球減少症の症例が報告されている[15]

先天性異常[編集]

フルタミドは内分泌撹乱作用のある化合物であり、ラットの肛門性器間距離に顕著な影響を与える[91][92]

作用機序[編集]

ヒドロキシフルタミド英語版(活性代謝物)の構造式

抗アンドロゲン作用[編集]

フルタミドは、アンドロゲン受容体(AR)の選択的英語版競合的完全遮断薬として作用する[6]。その活性型英語版であるヒドロキシフルタミドは、フルタミドよりもARに対する親和性が10倍から25倍高く、比較すると遥かに強力なAR遮断薬である[6][67][93][94]。しかし、高濃度の場合、フルタミドとは異なり、ヒドロキシフルタミドはARに対し弱い活性化作用を持つ[6][95]。フルタミドは、スピロノラクトンや酢酸シプロテロンのようなステロイド系抗アンドロゲン薬よりもARに対する親和性が遥かに低く、重量比では比較的弱い抗アンドロゲン薬であるが、フルタミドの投与量が大量である事でこれを補っていると考えられる[96]。ARに対する選択性に伴い、フルタミドはプロゲステロンエストロゲン糖質コルチコイド鉱質コルチコイドの各受容体とは相互作用せず[97]、本質的なプロゲストーゲン作用、エストロゲン作用、糖質コルチコイド作用、抗性腺刺激ホルモン作用を持たない[4][98]。しかし、AR阻害によるエストラジオール濃度の上昇を介して間接的にエストロゲン作用を示す事があり、これが女性化乳房の発生に関与していると考えられる。フルタミドは、エストロゲン作用、黄体形成作用、抗性腺刺激ホルモン作用を持たない為、女性の月経不順を引き起こす事はない[43][98]。これは、スピロノラクトンや酢酸シプロテロンのようなステロイド系抗アンドロゲン薬とは対照的である[43]。フルタミドは、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドと同様に、血液脳関門を通過し、中枢性の抗アンドロゲン作用を発揮する[99]

フルタミドは、バイオアッセイにおいて、抗アンドロゲン薬として、酢酸シプロテロンと同等か僅かに強く、スピロノラクトンよりも遥かに強い事が判明している[100][101]。しかし、ヒドロキシフルタミドのARに対する親和性は、酢酸シプロテロンに比べて10倍程度低い[100][102]。ヒドロキシフルタミドは、ラットおよびヒトのARに対する親和性が、ビカルタミドと比較して2~4倍程度低い[103]。また、ビカルタミドの消失半減期が約6日であるのに対し、ヒドロキシフルタミドの消失半減期は約8~10時間と、約17倍の差がある[103]。また、ビカルタミド50mg/日とフルタミド750mg/日の用量(15倍の差)では、定常状態でのフルタミドの血中濃度はビカルタミドに比べて約7.5倍低い事が知られている[103]。更に、前立腺癌患者の前立腺特異抗原値は、フルタミドがこの用量で75%低下するのに対し、ビカルタミドはこの用量で90%低下することが確認されている[103]。また、前立腺癌を対象とした大規模臨床試験において、ビカルタミド50mg/日はフルタミド750mg/日と同等以上の効果があることが確かめられた[103]。その上、ビカルタミドは、ラットではフルタミドの5倍、イヌではフルタミドの50倍の効果がある事が示されている[103]。以上の事から、フルタミドはビカルタミドに比べて抗アンドロゲン薬としての効力はかなり低いと考えられる[103]

前立腺肥大症および前立腺癌の男性を対象としたフルタミドの単独およびGnRH受容体作動薬併用による用量設定試験英語版が実施されている[104][105]

フルタミドは、去勢済み雄ラットにおいて、テストステロン値を5~10倍に増加させる[106]

CYP17A1阻害作用[編集]

フルタミドおよびヒドロキシフルタミドは、アンドロゲンの生合成に必要な酵素であるCYP17A1(17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ)を阻害する事がin vitroで確認されている[107]。これに伴い、フルタミドは、GnRHアナログ治療を受けた男性の前立腺癌患者[108]および女性の多嚢胞性卵巣症候群患者[4]において、アンドロゲン濃度を僅かながらも有意に低下させることが判明している。この様に、フルタミドは弱いアンドロゲン生合成阻害作用を有している[96]。しかし、非去勢男性にGnRHアナログを併用せずにフルタミドを投与した場合、AR活性化を介した視床下部-下垂体-性腺軸への負のフィードバックを防止する事により、テストステロン値を正常男性の高い範囲まで顕著に上昇させる事から、この作用の臨床的意義は限定的であると考えられる[35]

その他の作用[編集]

フルタミドは、芳香族炭化水素受容体作動薬として同定されている[109][110]。この事は、フルタミドの肝毒性英語版に関与している、あるいは原因となっている可能性がある[109]

薬物動態[編集]

フルタミドは、経口摂取で完全に吸収される[1]。食品はフルタミドの生物学的利用能に影響を与えない[1]。活性型フルタミドであるヒドロキシフルタミドの血中濃度は、2~4日の投与で定常状態に達する[4]。ヒドロキシフルタミドの血中濃度は、定常状態ではフルタミドの濃度の約50倍になる[111]。また、フルタミドおよびヒドロキシフルタミドの血漿タンパク結合率は高く、其々94~96%、92~94%である[1]。フルタミドは、肝臓CYP1A2(α-水酸化反応)による初回通過代謝[2]において、主代謝物であるヒドロキシフルタミド(経口投与されたフルタミドの摂取1時間後に23%を占める)[4]、および少なくとも5種類の微量代謝物に代謝される[3]。フルタミドには、4-ニトロ-3-フルオロメチルアニリンを含む少なくとも10種類の不活性代謝物が存在する[112]。フルタミドは様々な形で尿中に排泄されるが、主な代謝物は2-アミノ-5-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノールである[113]

フルタミドとヒドロキシフルタミドの排泄半減期は、成人で其々4.7時間と6時間である[112][5][3]。しかし、ヒドロキシフルタミドの半減期は、高齢者では単回投与で8時間、定常状態で9.6時間に延長される[112][7][6][3][1]。フルタミドおよびヒドロキシフルタミドの排泄半減期は、1日1回の投与では短すぎると考えられており、そのためフルタミドは8時間間隔で1日3回投与されている[114]。一方、新しいNSAAであるニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドは半減期が非常に長い為[7]、1日1回の投与が可能となっている[115]

化学的特徴[編集]

フルタミドは酢酸シプロテロン英語版酢酸メゲストロール英語版と異なり、ステロイド骨格を持たないアニリドの一種であり、非ステロイド系と呼ばれる。

歴史[編集]

フルタミドは、1967年にシェリング・プラウ社で初めて合成された[9][116][7][117]。当初は静菌剤として合成されたが、その後、偶然にも抗アンドロゲン活性を持つことが判明した[4][117]。開発時のフルタミドのコードネームはSCH-13521であった[118]。1971年に臨床研究が開始され[119]、1983年にチリでは「Drogenil」、西ドイツでは「Flugerel」という商品名で発売された[120][121]。米国では、1989年に性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アナログ製剤との併用による転移性前立腺がんの治療薬として、米国食品医薬品局(FDA)より承認された[122]。本薬は1989年に女性の多毛症の治療薬として初めて研究された[123][124][125]。この薬は、多毛症の治療薬として研究された最初の「純粋な抗アンドロゲン」であった[123]。フルタミドは最初に導入されたNSAAであり、1989年にはニルタミド、1995年にはビカルタミドが続いた[126]

研究開発[編集]

前立腺癌[編集]

前立腺癌の治療において、エストロゲンとフルタミドの併用による複合アンドロゲン遮断療法英語版が研究されている[127][128][129][130][131]

前立腺肥大[編集]

フルタミドは、男性における前立腺肥大症(BPH)の治療薬として、幾つかの臨床試験で検討されている[132][133]。フルタミドは、前立腺体積を約25%減少させることが確認されており、これは5α-リダクターゼ阻害薬英語版であるフィナステリドで得られる減少率と同等である[134]。残念ながら、これらの試験では、女性化乳房および乳房圧迫感(約50%)、嘔気、下痢、鼓腸などの胃腸障害、肝毒性などの副作用が認められている、性欲や勃起力などの性機能は維持される[134]

乳癌[編集]

フルタミドについて、進行性乳癌の治療薬として2つの第II相臨床試験が行われたが、効果が無い事が明らかとなった[135][136][137][138]。合計47名の患者のうち、短期的に奏効した患者は3名のみであった[135]。しかし、試験に参加した患者は、ARERPR英語版HER2の状態に関係なく選ばれており、それらはすべて不明であった[136][139]

精神疾患[編集]

フルタミドは、女性の神経性過食症の治療への応用が研究されてきた[140][141][142][143]

また、小規模な無作為化比較試験において、トゥレット症候群を併発した男性の強迫性障害(OCD)の治療に有効である事が示されたが[144]、別の試験では強迫性障害の患者には効果が見られなかった[144]。フルタミドがOCDの治療に有効であるかどうかは、さらなる研究が必要である[144]

参考資料[編集]

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関連文献[編集]