フィンゴリモド

フィンゴリモド
臨床データ
販売名	Gilenya
AHFS/; Drugs.com	monograph
医療品規制	EU EMA: by INN; US FDA: Fingolimod;
胎児危険度分類	AU: D ;
投与経路	Oral
ATCコード	L04AA27 (WHO) ;
法的地位
法的地位	AU: 処方箋薬(S4); CA: ℞-only; UK: POM（処方箋のみ）; US: ℞-only;
識別子
	IUPAC名 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol;
CAS登録番号	162359-55-9 ;
PubChem; CID	107970;
IUPHAR/BPS	2407;
ChemSpider	97087 ;
UNII	3QN8BYN5QF;
KEGG	D10001;
ChEBI	CHEBI:63115 ;
ChEMBL	ChEMBL314854 ;
CompTox; Dashboard; (EPA)	DTXSID40167363 ;
化学的および物理的データ
化学式	C19H33NO2
分子量	307.471 g/mol g·mol−1
3D model; (JSmol)	Interactive image;
	SMILES OCC(N)(CCc1ccc(cc1)CCCCCCCC)CO;
	InChI InChI=1S/C19H33NO2/c1-2-3-4-5-6-7-8-17-9-11-18(12-10-17)13-14-19(20,15-21)16-22/h9-12,21-22H,2-8,13-16,20H2,1H3 ; Key:KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N ;
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フィンゴリモド（Fingolimod、開発コードFTY720）は免疫抑制剤で、リンパ球がリンパ節から体液中に出るのを妨げて免疫を抑制する。多発性硬化症治療薬として発売されている。アメリカ合衆国では2010年9月、日本では2011年11月28日に発売された^[1]。商品名はイムセラ（田辺三菱製薬）、ジレニア（ノバルティスファーマ）。

京都大学の藤多哲朗教授と台糖、吉富製薬（FTYの名称は三者にちなむ）の共同研究でIsaria sinclairii （冬虫夏草菌の一種）に含まれる成分ミリオシン（Myriocin、ISP-1）に免疫抑制効果が見出されたことから、この化合物の構造に基づいて新たに合成され、その後三菱ウェルファーマ（現・田辺三菱製薬）等で開発が行われた。腎移植および多発性硬化症に対する治験が行われ、発売に至る。

従来の多発性硬化症治療薬のインターフェロンβ-1a（筋肉内注射）とは異なり、1日1回、1カプセルを経口投与する。

効能・効果

「多発性硬化症の再発予防および身体的障害の進行抑制」について認可されているが、偽薬対照第III相比較臨床試験の結果、身体的障害の進行抑制については効果が認められなかった^[2]。

作用機序

スフィンゴシンのアナログであり、スフィンゴシンキナーゼによりリン酸化され^[3]^[4]、スフィンゴシン-1-リン酸受容体の1つであるS1PR1に結合してアゴニストとして働くと考えられている^[5]。またそれとは別に、カンナビノイド受容体のアンタゴニスト^[6]、ホスホリパーゼA2（cPLA2）阻害剤^[7]、またはセラミド合成酵素阻害剤^[8]であるとの報告もある。

その他の自己免疫疾患への適用も考えられている^[9]。

警告

投与開始後数日間、心拍数が大きく低下することがある^[10]^[11]。

禁忌

クラスIa（キニジン、プロカインアミド等）またはクラスIII（アミオダロン、ソタロール等）の抗不整脈剤を投与中の患者には禁忌である^[10]^[11]。また、重篤な感染症のある患者に用いてはならない。

副作用

心拍数の低下（徐脈もしくは徐脈性不整脈）、感染症、黄斑浮腫、呼吸障害、肝機能障害など^[12]。

重大な副作用は、感染症（細菌、真菌、ウイルス等　45.3%）、徐脈性不整脈（徐脈：11.2%、房室ブロック（第I度から第II度：5.0%、第III度：0.04%）等）、黄斑浮腫（0.6%）、悪性リンパ腫、可逆性後白質脳症症候群、進行性多巣性白質脳症（PML）、虚血性および出血性脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患（0.04%）^[10]^[11]。（頻度未記載は頻度不明）

出典

↑ 田辺三菱製薬とノバルティスファーマ、多発性硬化症における経口治療薬「フィンゴリモド」を発売、患者の負担軽減に期待、マイライフ手帳＠ニュース、2011年12月28日（2012年4月8日閲覧）
↑ Lublin F, Miller DH, Freedman MS, Cree BA, Wolinsky JS, Weiner H et al. (2016). “Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.”. Lancet 387 (10023): 1075-84. doi:10.1016/S0140-6736(15)01314-8. PMID 26827074.
↑ Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S (2003). “The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2”. FEBS Lett 554 (1-2): 189-93. doi:10.1016/S0014-5793(03)01168-2. PMID 14596938.
↑ Billich A, Bornancin F, Dévay P, Mechtcheriakova D, Urtz N, Baumruker T (2003). “Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases”. J Biol Chem 278 (48): 47408-15. doi:10.1074/jbc.M307687200 {{doi}}: 明示されていないフリーアクセスDOI (カテゴリ). PMID 13129923.
↑ Hla T, Lee MJ, Ancellin N, Paik JH, Kluk MJ (2001). “Lysophospholipids--receptor revelations”. Science 294 (5548): 1875-8. doi:10.1126/science.1065323. PMID 11729304.
↑ Paugh SW, Cassidy MP, He H, Milstien S, Sim-Selley LJ, Spiegel S, Selley DE (2006). “Sphingosine and its analog, the immunosuppressant 2-amino-2-(2-[4-octylphenyl]ethyl)-1,3-propanediol, interact with the CB1 cannabinoid receptor.”. Mol Pharmacol. 70: 41-50. PMID 16571654.
↑ Payne SG, Oskeritzian CA, Griffiths R, Subramanian P, Barbour SE, Chalfant CE, Milstien S, Spiegel S. (2007). “The immunosuppressant drug FTY720 inhibits cytosolic phospholipase A2 independently of sphingosine-1-phosphate receptors.”. Blood 109: 1077-85. doi:10.1182/blood-2006-03-011437. PMID 17008548.
↑ Berdyshev EV, Gorshkova I, Skobeleva A, Bittman R, Lu X, Dudek SM, Mirzapoiazova T, Garcia JG, Natarajan V. (2009). “FTY720 inhibits ceramide synthases and up-regulates dihydrosphingosine 1-phosphate formation in human lung endothelial cells.”. Journal of Biological Chemistry 284 (9): 5467-77. doi:10.1074/jbc.M805186200 {{doi}}: 明示されていないフリーアクセスDOI (カテゴリ). PMID 19119142.
↑ 千葉健治 (2009). “スフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬,フィンゴリモド（FTY720）の自己免疫疾患治療への応用”. 薬学雑誌 129 (6): 655-65.
1 2 3 “イムセラカプセル 0.5mg 添付文書” (2016年7月). 2016年7月6日閲覧。
1 2 3 “ジレニアカプセル0.5mg 添付文書” (2016年7月). 2016年7月6日閲覧。
↑ ノバルティスのフィンゴリモドをFDAが承認〜多発性硬化症の再発を有意に抑制し、身体障害の進行を遅らせる新しい第一選択薬〜、ノバルティスファーマ、2010年9月28日（2012年 4月8日閲覧）

外部リンク

「ジレニア」（フィンゴリモド）の使用経験が全世界で20,000患者年以上に - ノバルティスファーマ
冬虫夏草由来の画期的新薬がこん平さんを救う？ーFTY720 - 化学者のつぶやき

[1] 田辺三菱製薬とノバルティスファーマ、多発性硬化症における経口治療薬「フィンゴリモド」を発売、患者の負担軽減に期待、マイライフ手帳＠ニュース、2011年12月28日（2012年4月8日閲覧）

[pmid26827074-2] Lublin F, Miller DH, Freedman MS, Cree BA, Wolinsky JS, Weiner H et al. (2016). “Oral fingolimod in primary progressive multiple sclerosis (INFORMS): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial.”. Lancet 387 (10023): 1075-84. doi:10.1016/S0140-6736(15)01314-8. PMID 26827074.

[3] Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S (2003). “The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2”. FEBS Lett 554 (1-2): 189-93. doi:10.1016/S0014-5793(03)01168-2. PMID 14596938.

[4] Billich A, Bornancin F, Dévay P, Mechtcheriakova D, Urtz N, Baumruker T (2003). “Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases”. J Biol Chem 278 (48): 47408-15. doi:10.1074/jbc.M307687200 {{doi}}: 明示されていないフリーアクセスDOI (カテゴリ). PMID 13129923.

[5] Hla T, Lee MJ, Ancellin N, Paik JH, Kluk MJ (2001). “Lysophospholipids--receptor revelations”. Science 294 (5548): 1875-8. doi:10.1126/science.1065323. PMID 11729304.

[6] Paugh SW, Cassidy MP, He H, Milstien S, Sim-Selley LJ, Spiegel S, Selley DE (2006). “Sphingosine and its analog, the immunosuppressant 2-amino-2-(2-[4-octylphenyl]ethyl)-1,3-propanediol, interact with the CB1 cannabinoid receptor.”. Mol Pharmacol. 70: 41-50. PMID 16571654.

[7] Payne SG, Oskeritzian CA, Griffiths R, Subramanian P, Barbour SE, Chalfant CE, Milstien S, Spiegel S. (2007). “The immunosuppressant drug FTY720 inhibits cytosolic phospholipase A2 independently of sphingosine-1-phosphate receptors.”. Blood 109: 1077-85. doi:10.1182/blood-2006-03-011437. PMID 17008548.

[8] Berdyshev EV, Gorshkova I, Skobeleva A, Bittman R, Lu X, Dudek SM, Mirzapoiazova T, Garcia JG, Natarajan V. (2009). “FTY720 inhibits ceramide synthases and up-regulates dihydrosphingosine 1-phosphate formation in human lung endothelial cells.”. Journal of Biological Chemistry 284 (9): 5467-77. doi:10.1074/jbc.M805186200 {{doi}}: 明示されていないフリーアクセスDOI (カテゴリ). PMID 19119142.

[9] 千葉健治 (2009). “スフィンゴシン1-リン酸受容体調節薬,フィンゴリモド（FTY720）の自己免疫疾患治療への応用”. 薬学雑誌 129 (6): 655-65.

[pi_g-10] 1 2 3 “イムセラカプセル 0.5mg 添付文書” (2016年7月). 2016年7月6日閲覧。

[pi_i-11] 1 2 3 “ジレニアカプセル0.5mg 添付文書” (2016年7月). 2016年7月6日閲覧。

[12] ノバルティスのフィンゴリモドをFDAが承認〜多発性硬化症の再発を有意に抑制し、身体障害の進行を遅らせる新しい第一選択薬〜、ノバルティスファーマ、2010年9月28日（2012年 4月8日閲覧）

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