ディオバン事件

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ディオバン事件(ディオバンじけん)とは、高血圧治療薬であるディオバン(一般名:バルサルタン)の医師主導臨床研究ノバルティス日本法人のノバルティスファーマ社の社員が統計解析者として関与した利益相反問題(COI: Confilict of Interest)、および、臨床研究の結果を発表した論文のデータに問題があったとして一連の論文が撤回された事件を指す。

ディオバンの日本での臨床研究には、5つの大学(京都府立医科大学東京慈恵会医科大学滋賀医科大学千葉大学名古屋大学)が関わり、それぞれ、Kyoto Heart Study[1][2][3][4][5][6]、 Jikei Heart Study[7]、SMART (the Shiga Microalbuminuria Reduction Trial)[8]、 VART (The Valsartan Amlodipine Randomized Trial)[9]、Nagoya Heart Study[10]を実施し、論文を発表した。

不正発覚の経緯[編集]

臨床疫学専門家や循環器医が指摘したディオバン臨床研究の信頼性への懸念(2007年 - )[編集]

2007年4月にLancet誌で、発表されたJikei Heart Studyの結果に関しては、当初からその信頼性に疑問が投げかけられ、多くの臨床疫学専門家が「限りなく黒に近い灰色」と評していた。東京都健康長寿医療センターの桑島副院長は、いち早く2008年8月に日本医事新報4397号にJikei Heart StudyとCASE-Jの問題点を指摘した。2009年には東京大学山崎力教授も自著の中で批判的評価を下した[11]。2011年7月には、NPO法人臨床研究適正評価教育機構(J-CLEAR)を立ち上げ理事長に就任した桑島巌医師が再び週刊日本医事新報にて、Jikei Heart Studyに対する懸念を表明した[12]、その後、京都大学医学部附属病院循環器内科の由井芳樹助教が、2012年4月14日にランセット (The Lancet) 誌で[13]、2012年5月19日に 週刊日本医事新報で[14]、2012年10月5日には月刊循環器 (CIRCULATION) 誌で[15]、日本で行われたバルサルタン臨床試験(Jikei Heart Study, Kyoto Heart Study, VART)の統計学的な異質性を指摘した[16]。これらの懸念に対して、2012年10月27日にはVART試験の責任者である千葉大の小室一成教授らが週刊日本医事新報にて反論したが[17]、由井芳樹助教は2012年12月1日に同誌にて小室らの反論にコメントし再度懸念を表明した[18]

Kyoto Heart Study統括責任者の基礎研究論文不正(2011年 - )[編集]

さらに、由井芳樹の指摘の前には既に、2011年頃からKyoto Heart Studyの統括責任者である松原弘明教授の基礎研究論文に論文不正(捏造、改ざん)の疑いが指摘され、京都府立医科大学で調査委員会が立ちあげられた[19][20][21][22]。2013年4月11日には、京都府立医大の調査委員会が、松原弘明の14報の論文の54件の実験画像に捏造、改ざんなどの研究不正行為があったとする報告書を発表した。さらに、同調査により、松原教授らがこれら不正論文の一つを根拠として幹細胞移植の再生医療の臨床試験を実施していたことが明らかとなり、医療倫理上の問題が浮上した[23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34]

Kyoto Heart Studyのデータ操作発覚、論文撤回(2012年12月 - )[編集]

ノバルティスファーマ社員が臨床研究へ関与していたことが発覚(2013年3月 - )[編集]

2013年03月28日に毎日新聞が、Kyoto Heart Studyの統計解析者として関与し論文にも名が記載されていた「Shirahashi Nobuo」が、ノバルティスファーマの社員であることを報道し、ノバルティスと京都府立医科大学が利益相反関係にあるにもかかわらず公表していなかったことが明らかとなった[43]。また、このノバルティスファーマの社員である「Shirahashi Nobuo」の名は、慈恵会医科大学[44]、滋賀医科大学[45]、千葉大学[46]、名古屋大学[47]による別のディオバンの臨床研究の論文にも、ノバルティスファーマ社員であることを明示せず、大阪市立大学大学院の統計解析者などとして名が記載されており、その他の大学も利益相反問題を公表していなかったことが明らかとなった。

Jikei Heart Studyのデータ操作発覚、論文撤回(2013年7月 - )[編集]

2013年7月30日に、東京慈恵会医科大学の調査委員会は、「Jikei Heart Studyの血圧値のデータに人為的なデータ操作があった。」とする中間報告をまとめた[48]。 2013年9月7日には、 Jikei Heart Studyの論文が撤回された[49]

VART Study(2013年5月 - )[編集]

上記の不正が次々と明らかになり、千葉大学はVART Studyについて内部調査を行った[50]。 その結果、2013年12月17日には、データの誤りはあるものの不正は無かった、との中間報告を行った。また、12月25日の厚生労働省での第4回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会でも、千葉大学として公式に不正を認めていなかった[51]。 しかし、千葉大学附属病院のカルテデータと、解析データセットの血圧の比較では、108症例638ポイント中、合致していたのは収縮期血圧値54.8%、拡張期血圧値56.4%に過ぎず、45.2%/43.6%が不正なデータであったことなどから、2014年4月26日になって、千葉大学として、研究責任者の小室一成氏らに論文の取り下げを求めることになった[52]

これとは別に高血圧学会でも検証がなされていたが、第三者委員会(同学会顧問弁護士 平井昭光, 京都大学臨床研究管理学教授 川上浩司, 日本高血圧学会理事で名古屋市立大心臓・腎高血圧内科学教授 木村玄次郎,大阪大学臨床遺伝子治療学教授 森下竜一)と日本高血圧学会理事長の堀内正嗣はVART Studyに不正は無いと擁護していた[53]

官公庁機関や各関係法人の対応[編集]

厚生労働省[編集]

  • 厚生労働省は、高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会[54]を、2013年8月9日(第1回)[55][56]、2013年9月2日(第2回)[57][58]、2013年9月30日(第3回)[59][60]、2013年12月25日(第4回)[61]に開いた。2013年10月8日には中間とりまとめを発表した[62]
  • 2013年11月5日に、参議院厚生労働委員会第185回国会 第2号)における参議院議員川田龍平の「今回の検討会の中間とりまとめをお読みになって、京都府立医科大学及び東京慈恵会医科大学における事案において、誰かがデータを不正に操作したと思いますか。」という質疑に対して、厚生労働大臣田村憲久は「どこかで誰かが何かの意図を持ってこれを変えていなければこのようなことが起こらないわけでありまして、そこを何とかこの真相を究明をしてまいりたいというふうに思っております。」と答えた[63][64]
  • 2014年1月9日に、厚生労働省はノバルティスファーマに対して(告発対象者は氏名不詳とした)薬事法(誇大広告の禁止)違反の疑いで、東京地方検察庁に告発した[65][66][67][68][69][70][71][72][73][74][75][76][77]
  • 2014年6月11日までに、東京地方検察庁は、ノバルティス元社員の男 (63) を、薬事法の誇大広告違反に抵触するとして逮捕した[78]

日本医学会[編集]

  • 2013年5月24日に、 バルサルタンの医師主導臨床研究に関する、日本医学会利益相反委員会での検討結果を公表した[79][80]
  • 2013年7月12日に、「Kyoto Heart Studyに関する見解」を公表した[81]

日本学術会議[編集]

  • 2013年7月23日に、日本学術会議会長談話「科学研究における不正行為の防止と利益相反への適切な対処について」を公表した[82][83]
  • 2013年8月22日、9月24日、11月22日、12月17日に、科学研究における健全性の向上に関する検討委員会(臨床研究での不正防止策等を検討するための検討委員会)(委員長:大西隆会長)を開いた[84][85]
  • 2013年10月18日に、「科学研究における健全性の向上に関する検討委員会 臨床試験制度検討分科会(第1回)」を開いた[86][87][88]
  • 2013年11月29日に、「科学研究における健全性の向上に関する検討委員会 臨床試験制度検討分科会(第2回)」を開いた[89]
  • 2013年12月20日に、「臨床研究にかかる利益相反 (COI) マネージメントの意義と透明性確保について」の提言を公表した[90][91]

日本高血圧学会[編集]

  • 2013年5月13日に、臨床試験に関わる第三者委員会報告書を公表した[92]
  • 2013年7月18日に、学会公式ホームページ上で、「最近の報道と関連して高血圧治療について」と題して、高血圧治療に関する考え方を公表した[93]
  • 2013年8月1日に、学会公式ホームページ上で、「バルサルタン(ディオバン(R))を用いた臨床研究に関する報道と高血圧治療について」と題して、Jikei Heart Studyの論文不正問題に関する見解を公表した[94]。学会側は「ディオバン用いた治療は担当医師と相談して適切に継続すべきだ」としたが、武蔵国分寺公園クリニックの名郷直樹院長は産経新聞にて、"この学会の見解では患者の疑問に回答しようとしておらず、ディオバンを飲ませ続けることだけに腐心しているように受取られかねない"との趣旨で批判した[95]
  • 2013年8月4日に、理事会にて、日本高血圧学会倫理委員会を設置することを決定した[96]
  • 2013年8月7日に日本高血圧学会は、Kyoto Heart Studyに関与していた光山勝慶理事が高血圧学会学術誌Hypertension Researchの編集長(Editor-in-Chief)を辞任し、森下竜一理事が暫定的に編集長の職に就くことを公表した[97]
  • 2013年10月30日に、学会公式ホームページ上で、「バルサルタン臨床試験の問題に関する高血圧学会の対応の経過報告」と題して、新たに、“臨床試験の在り方委員会(仮)”の設置、 学会員や専門医の教育の強化 、“学会主導臨床研究ワーキング”の設置 に取り込むことを報告した[98]

一般財団法人日本製薬医学会[編集]

  • 2013年7月18日に、一般財団法人日本製薬医学会(理事長=今村恭子)は、臨床研究の信頼性に関する緊急提言を発表した[99][100]

ディオバンの臨床研究に関与した各大学の反応[編集]

京都府立医科大学(Kyoto Heart Study)[編集]

  • 2013年2月25日 “発表論文の疑義に係る調査結果について”を発表した [101][102]
  • 2013年3月1日 “「Kyoto Heart Study」に係る研究発表論文に関する対応について” を発表した[103]
  • 2013年4月11日 “発表論文の疑義に係る調査結果について” を発表した [104]
  • 2013年5月23日 “ノバルティスファーマ(株)の医薬品の取引停止”を発表した [105]
  • 2013年7月11日 “「Kyoto Heart Study」臨床研究の調査報告”を行った[106]
  • 2013年9月3日 京都府立医科大学研究活動の改革に関する検討委員会を設置した[107][108]
  • 2013年10月11日 「臨床研究事案等を踏まえた再発防止策 及び 教員に係る処分等について」を公表した[107]。また、同日、Kyoto Heart Study臨床研究事案関係により、大学運営の最高責任者の立場にあった京都府立医科大学学長の吉川敏一に訓告処分(給料の自主返納:10分の1を3ヶ月)、臨床現場の最高責任者の立場にあった付属病院長券副学長の福居顕二に文書注意処分(給料の自主返納:10分の1を1ヶ月)がなされた[107][109]。さらに、不正論文事案により、松原弘明(2013年2月28日に退職済)元教授に、退職手当額の全部返納の処分がなされ、2013年10月10日全額返納済であることを発表した[107]

東京慈恵会医科大学(Jikei Heart Study)[編集]

  • 2013年7月30日に、東京慈恵会医科大学の調査委員会は、「Jikei Heart Studyの血圧値のデータに人為的なデータ操作があった。」とする中間報告をまとめた[110]
  • 2013年9月7日には、 Jikei Heart Studyの論文が撤回された[111][112]
  • 2014年12月12日、「Jikei Heart Study」に関する最終報告をまとめ、主任研究者の望月正武元教授のイベント報告に恣意性があった可能性を認め、「研究統括責任者としての責任は大きい」と責任者側の責任を問うた。データ改ざんや統計解析者の任命、管理責任など一貫して、研究者側の責任は問えないとした中間報告を翻した。同大は、主任研究者であった望月正武教授の客員教授を取り消すとともに、論文作成に関与した主たる教員に厳重注意を行い、また、理事長、学長は給与をそれぞれ20%、10%、3か月間自主返上するとした[113]

滋賀医科大学(SMART)[編集]

  • 2013年10月31日に、滋賀医科大学の調査委員会は、論文に記載されたSMARTのデータと、実際の患者のデータとの数値の違いが、10.1%であるという調査結果を発表した[114][115][116][117]
  • 2013年12月に、ディオバンの臨床研究SMARTの米国糖尿病学会誌ダイアベティス ケア(Diabetes Care)の論文に身分が秘匿して著者として名を連ねていたノバルティスファーマー社員の「Makoto Sawaguchi」「Nobuo Shirahashi」の両名の所属に関して、同誌に訂正(Correction)を出した[118]
  • 滋賀医科大学は、SMARTのDiabetes Care誌論文の撤回通知を2014年1月17日に米国糖尿病学会誌から受け取ったことを、2014年1月20日に発表した。研究責任者の滋賀医科大学理事の柏木厚典病院長は辞意を表明した[119][120][121][122][123]

千葉大学(VART)[編集]

  • 2013年5月23日に、ディオバンの臨床研究VARTに関するハイパーテンション リサーチ(Hypertension Research)誌の論文に身分を秘匿して著者として名を連ねていたノバルティスファーマ社員の「Nobuo Shirahashi」の所属に関して、同誌に訂正(Corrigendum)を出した[124]
  • 2013年8月9日の厚生労働省の第1回 高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会において、解析用データベース情報と、カルテの情報との間に、4.4%(1512人中67ポイント)において違いが見られたと発表した[125][55][56][126][127][128]
  • 2013年12月17日に、千葉大学の調査委員会は、「患者約千人のうち108人分のカルテ情報とデータベース情報を照合した結果、4.3%(1512件中65件)の数値に相違が見つかった。」という中間報告を(2013年12月17日)発表した[129]。一方、「あくまでも内部的な調査ではあるが、意図的にデータ操作が行われたことを示す証拠は見いだせなかった」と述べた。今後は、第三者機関による解析調査の結果を待って、最終報告を出すとした[130][131][132][133][134]なぜ、データの相違が起こったのかについては明確な言及はなかった[135]。2013年12月25日に、同様の調査報告を、厚生労働省の第4回 高血圧症治療薬の臨床研究事案[61]でも発表したが、「データの相違が多く、ずさんな研究だ」「科学研究としてありえない」などの批判が出た[136]

名古屋大学(Nagoya Heart Study)[編集]

  • 名古屋大学の調査委員会は、同大が行ったディオバンの臨床研究 (Nagoya Heart Study) にノバルティスファーマ社の社員が身分を秘匿して関与していた不正問題で、論文のデータに恣意的(意図的)な操作などの改竄行為はなかったとする中間報告を発表した[137][138][139][140][141]
  • 名古屋大学公正研究委員会は12月19日、NAGOYA HEART Studyの最終報告をまとめ、「作為的な改変等はなかった」と結論付けた。また、元ノバルティス社員の関与については、Webデータにアクセスする権利がないことや、入力記録にもアクセスの事実がないことなどから、カルテから解析用データ作成の間の過程において「同氏の関与はなかった」と結論付けた。元社員は解析用データに基づいた解析を実施していたが、「解析結果が正しいことから、同氏による不正な操作はないことが確認された」とした[142]

ノバルティスの対応[編集]

  • 2013年2月:ノバルティスは、定例記者会見にて「Kyoto Heart Studyは医師主導の試験で、解析などに一切関わっていない」とコメントした[143]
  • 2013年5月4日: ホームページ上で、「バルサルタンの医師主導臨床研究について 2013年5月4日」と題して、「第三者である外部専門家による包括的な調査」を開始したことを発表した。また、「バルサルタンの臨床研究の結果はバルサルタンの承認申請の資料としては使用されてない。」と弁解したが、これらの臨床研究結果を販売促進に利用したことに対する言及や反省は述べられなかった[144]
  • 2013年5月22日: ホームページ上で、「バルサルタンの医師主導臨床研究について 2013年5月22日」と題して、「第三者である外部専門家による包括的な調査」について現状報告を行い、ノバルティスファーマ社員が5つのディオバン(バルサルタン)の医師主導臨床研究に身分を秘匿して関与していたことを認めた。一方、社員や会社が主導して臨床研究データの不正な改竄や捏造に関与した証拠については見つかっていないとした[145]
  • 2013年6月3日: ホームページ上で、「バルサルタンの医師主導臨床研究における利益相反の問題に対するお詫びと対応について」と題して、ディオバンの臨床研究において利益相反が生じていたこと、これら臨床研究の論文を引用してディオバンのプロモーション(販売促進)を行ってきたことに対し、お詫びを表明した[146]
  • 2013年7月24日: ホームページ上で、「バルサルタン(製品名:ディオバン®)を服用されている患者さまへ」と題して、患者自身の判断でディオバンの服用を中止しないようにとのお願いを掲載した[147]
  • 2013年7月29日:「バルサルタンを用いた5つの医師主導臨床研究におけるノバルティスファーマ株式会社の関与に関する報告書」を公表した[148][149][150]
  • 2013年9月6日:ホームページ上で、「JIKEI HEART Study主論文 撤回について」と題して、利益相反の非公表とデータ不正により撤回されたJikei Heart Studyの論文をディオバンの販売促進に利用してきたことに対するお詫びを表明した[151]
  • 2013年9月26日:ノバルティス ファーマ社長(スイス)デビッド・エプスタインが、田村憲久厚生労働大臣と面談した[152]
  • 2013年10月3日:厚生労働省の「高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会」が中間報告書を発表したことを受けて、記者会見を行い、再発防止策の一環として、エリック・コルヌート (Eric Cornut) の日本ノバルティス会長への任命、再発防止委員会の設置、日本ノバルティス最高経営責任者の石川、二之宮両社長の30%の減俸処分(当事案が解決するまで)を発表した[153]
  • 2013年11月18日付けで、外部有識者による「コンプライアンス・アドバイザリーボード 〜再発防止に向けて〜」を設置した[154]
  • 2014年1月9日:ホームページ上で、「刑事告発に関する見解」と題して、薬事法の虚偽・誇大広告の疑いで刑事告発された問題に関し、お詫びを表明した[155][156]

民間機関の反応[編集]

出典[編集]

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  2. ^ Kyoto Heart Studyのサブ論文1(撤回済) (Circ J. 2012. pii: DN/JST.JSTAGE/circj/CJ-12-0387. ) Effects of Valsartan on Cardiovascular Morbidity and Mortality in High-Risk Hypertensive Patients With New-Onset Diabetes Mellitus– Sub-Analysis of the KYOTO HEART Study –
  3. ^ Kyoto Heart Studyのサブ論文2(撤回済)(Circ J. 2011;75(4):806-14. Epub 2011 Mar 19.) Enhanced cardiovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with left ventricular hypertrophy--sub-analysis of the KYOTO HEART study.
  4. ^ Kyoto Heart Studyのサブ論文3(撤回済) (Int J Cardiol. 2012 Jul 12. pii: S0167-5273(12)00894-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.103.) Cardio-cerebrovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with overweight/obesity: A post-hoc analysis of the KYOTO HEART Study.
  5. ^ Kyoto Heart StudyのInt J Cardiol. 2012 Feb 13. pii: S0167-5273(12)00090-3. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.01.072. Int J Cardiol. 2012 Jul 12. pii: S0167-5273(12)00894-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.103.) Enhanced cardio-renal protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with chronic kidney disease: A sub-analysis of KYOTO HEART Study.
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  8. ^ SMARTの主論文(Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1581-3.):Reduction of microalbuminuria in patients with type 2 diabetes: the ShigaMicroalbuminuria Reduction Trial (SMART).
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  10. ^ Nagoya Heart Studyの主論文(Hypertension. 2012 Mar;59(3):580-6. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.184226.):Comparison between valsartan and amlodipine regarding cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with glucose intolerance: NAGOYA HEART Study.
  11. ^ 山崎力『ドキドキワクワク論文☆吟味。医学統計ライブスタイル』(発売日:2009/1/21)ISBN 978-4903835471
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関連項目[編集]

外部リンク[編集]