ヌシネルセン

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ヌシネルセン
Nusinersen sodium colored.svg
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Spinraza, スピンラザ
法的規制
薬物動態データ
代謝 DNAエキソヌクレアーゼによる加水分解
半減期 135-177 日間 (脳脊髄液中), 63-87 日間 (血漿中)
識別
CAS番号
1258984-36-9
ATCコード None
DrugBank DB13161
ChemSpider 34983394
UNII 5Z9SP3X666 チェック
KEGG D10881
別名 IONIS-SMNRx, ISIS-SMNRx
化学的データ
化学式 C234H323N61Na17O128P17S17 [2]
分子量 7501 Da[2]

ヌシネルセン(Nusinersen、国際一般名[1])は、脊髄性筋萎縮症の治療に用いられる薬品である[3]。2016年12月、この病気の初めての承認薬となり、スピンラザ (Spinraza)[4]の商標で発売された。日本では2017年7月3日製造販売承認を得た[5]

医療での利用[編集]

この薬品は、SMN1遺伝子の変異と関連する脊髄性筋萎縮症の治療に用いられる。くも膜下注射によって、中枢神経系に直接投与される[2]

臨床試験では、病気の進行を止めることができた。I型脊髄性筋萎縮症患者の幼児の約60%において、運動機能もかなり改善した[2]

副作用[編集]

他の核酸医薬と同様、血液凝固異常、血小板減少症、腎障害等のリスクがある[2]

臨床試験では、ヌシネルセンによる治療を行った人々は、上気道及び下気道の感染症、うっ血、耳感染症、便秘誤嚥、歯の欠損、脊柱側弯症等のリスクが高かった。また臨床試験を行った1名の乳児は食塩の補充が必要なほどの低ナトリウム血症が起こり、何名かの乳児には発疹がみられた。さらに、幼児や子供の成長が阻害されるリスクもある。高齢者の臨床試験では、最も多い副作用は、頭痛、背痛、脊髄注射による副作用であった[2]

この薬品に対する抗体を形成する者もいるが、2016年12月の時点では、これが薬品の有効性や安全性にどのような影響を及ぼすかは分かっていない[2]

薬理学[編集]

脊髄性筋萎縮症は、生存運動ニューロン(survival motor neuron; SMN)タンパク質をコードするSMN1遺伝子の不活化変異が原因である。患者は、SMN2遺伝子によって生産される少量の生存運動ニューロンタンパク質に頼って生存する。ヌシネルセンはSMN2遺伝子の選択的スプライシングを調節してSMN1遺伝子に変え、中枢神経系中の生存運動ニューロンタンパク質の量を増やす[6]

この薬品は、中枢神経系及び末梢神経系中に分散する[2]

半減期は、中枢神経系中で135から137日間、血漿中で63から87日間と推定されている。代謝は、DNAエキソヌクレアーゼによる加水分解によって行われ、CYP450とは相互作用しない[2]。ヌシネルセン及びその代謝物の主な排出経路は、恐らく尿による排出である[2]

化学[編集]

ヌシネルセンはアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、リボフラノシル環の2'-ヒドロキシ基が2'-O-2-メトキシエチル基に、リン酸結合がホスホロチオエート結合に置き換わっている[2][6]

歴史[編集]

ヌシネルセンは、コールド・スプリング・ハーバー研究所のアドリアン・クライナーとアイオニス・ファーマシューティカルズ社により共同開発された[7][8][9][10]。研究の一部は、Cure SMAの資金提供によりマサチューセッツ大学で行われた[11]

2012年から、アイオニス社はバイオジェン社と開発の協業を開始し、2015年にバイオジェン社は、ライセンス料7500万ドル、マイルストーンでの支払い1億5000万ドル、その後のロイヤルティを含めた排他的なライセンス契約を結んだ。さらにバイオジェン社はライセンス取得後の開発費用も支払った[12]。バイオジェン社に提供されたライセンスには、アイオニス社がコールド・スプリング・ハーバー研究所とマサチューセッツ大学から得た知財も含まれた[13]

2016年11月、アメリカ食品医薬品局の優先審査プロセスの下で新薬申請が受け付けられ、同時に欧州医薬品庁でも申請の受付が行われた[14][15]。2016年12月には、アメリカ食品医薬品局で、脊髄性筋萎縮症のための初めての薬品として承認された[16]。同様に2017年4月、欧州医薬品庁も脊髄性筋萎縮症の治療薬として、欧州連合内での販売の承認を勧告し[17]、2017年6月、ヌシネルセンの欧州連合での市販が承認された[18]

社会と文化[編集]

ヌシネルセンはアメリカ合衆国および欧州連合において希少疾病用医薬品に指定されている[19]

ニューヨーク・タイムズ誌によると、スピンラザは、治療初年度の推定費用75万ドル、その後毎年約37.5万ドルの費用を要する「世界で最も高価な医薬品」になりうるとされる[15]。2016年8月、ヌシネルセンのピークの年間売上げは約17億ドルに達すると推計された[20]

出典[編集]

  1. ^ a b International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names: List 74”. World Health Organization. pp. 413-14. 2017年3月13日閲覧。
  2. ^ a b c d e f g h i j k Nusinersen US Label”. FDA (2016年12月). 2016年12月31日閲覧。 For updates see FDA index page for NDA 209531
  3. ^ Ottesen, Eric W. (2017-01-01). “ISS-N1 makes the first FDA-approved drug for spinal muscular atrophy” (英語). Translational Neuroscience 8 (1): 1-6. doi:10.1515/tnsci-2017-0001. ISSN 2081-6936. PMC 5382937. PMID 28400976. https://doi.org/10.1515/tnsci-2017-0001. 
  4. ^ Nusinersen”. AdisInsight. 2017年1月1日閲覧。
  5. ^ https://www.biogen.co.jp/ja_JP/news-insights/japanaffiliatenews/2017-07-03-news.html
  6. ^ a b Zanetta, C; Nizzardo, M; Simone, C; Monguzzi, E; Bresolin, N; Comi, GP; Corti, S (1 January 2014). “Molecular Therapeutic Strategies for Spinal Muscular Atrophies: Current and Future Clinical Trials”. Clinical Therapeutics 36 (1): 128-40. doi:10.1016/j.clinthera.2013.11.006. PMID 24360800. 
  7. ^ Garber, K (11 October 2016). “Big win possible for Ionis/Biogen antisense drug in muscular atrophy.”. Nature Biotechnology 34 (10): 1002-1003. doi:10.1038/nbt1016-1002. PMID 27727217. 
  8. ^ Wadman, Meredith (23 December 2016). “Updated: FDA approves drug that rescues babies with fatal neurodegenerative disease”. Science. http://www.sciencemag.org/news/2016/12/novel-drug-rescues-babies-fatal-neurodegenerative-disease. 
  9. ^ Offord, Catherine (2016年12月1日). “Oligonucleotide Therapeutics Near Approval”. The Scientist. http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/47499/title/Oligonucleotide-Therapeutics-Near-Approval/ 
  10. ^ Tarr, Peter (2016年12月24日). “CSHL FDA approval of life-saving SMA drug is hailed by its researcher-inventor at CSHL”. Cold Spring Harbor Laboratory. http://www.cshl.edu/news-and-features/fda-approval-of-life-saving-sma-drug-is-hailed-by-its-researcher-inventor-at-cshl.html 
  11. ^ Therapeutic Approaches”. www.curesma.org. Cure SMA. 2017年1月1日閲覧。
  12. ^ “Biogen Shells Out $75M to Develop Ionis' Nusinersen after Positive Phase III Results”, Genetic Engineering News, (August 1, 2016), http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/biogen-shells-out-75m-to-develop-ionis-nusinersen-after-positive-phase-iii-results/81253027 
  13. ^ “Press release: Biogen and Ionis Pharmaceuticals Report Nusinersen Meets Primary Endpoint at Interim Analysis of Phase 3 ENDEAR Study in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy | Biogen Media”. Biogen. (2016年8月1日). http://media.biogen.com/press-release/investor-relations/biogen-and-ionis-pharmaceuticals-report-nusinersen-meets-primary-en 
  14. ^ Regulatory Applications for SMA Therapy Nusinersen Accepted in US, EU”. BioNews Services, LLC. 2016年11月15日閲覧。
  15. ^ a b Katie Thomas (2016年12月30日). “Costly Drug for Fatal Muscular Disease Wins F.D.A. Approval”. New York Times. https://www.nytimes.com/2016/12/30/business/spinraza-price.html 
  16. ^ Grant, Charley (2016年12月27日). “Surprise Drug Approval Is Holiday Gift for Biogen”. Wall Street Journal. ISSN 0099-9660. https://www.wsj.com/articles/surprise-drug-approval-is-holiday-gift-for-biogen-1482856447 2016年12月27日閲覧。 
  17. ^ “First medicine for spinal muscular atrophy: Orphan medicine Spinraza recommended by CHMP under accelerated assessment”. European Medicines Agency. (2017年4月21日). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2017/04/WC500226270.pdf 2017年4月21日閲覧。 
  18. ^ “SPINRAZAR (Nusinersen) Approved in the European Union as First Treatment for Spinal Muscular Atrophy”. AFP. (2017年6月1日). https://www.afp.com/en/news/1315/spinrazar-nusinersen-approved-european-union-first-treatment-spinal-muscular-atrophy 2017年6月1日閲覧。 
  19. ^ Nusinersen”. UK Specialist Pharmacy Service. 2016年12月31日閲覧。
  20. ^ Lawrence, Stacy (2016年8月1日). “Biogen pays $75M to Ionis on early PhIII antisense results | FierceBiotech” (英語). www.fiercebiotech.com. http://www.fiercebiotech.com/biotech/biogen-pays-75m-to-ionis-early-ph3-antisense-results 

関連文献[編集]

  • Finkel, Richard S; Chiriboga, Claudia A; Vajsar, Jiri; Day, John W; Montes, Jacqueline; De Vivo, Darryl C; Yamashita, Mason; Rigo, Frank et al. (2016). “Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: A phase 2, open-label, dose-escalation study”. The Lancet 388 (10063): 3017. doi:10.1016/S0140-6736(16)31408-8.