ニルマトレルビル

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
PF-07321332.svg
IUPAC命名法による物質名
識別
CAS番号
2628280-40-8
ATCコード None
PubChem CID: 155903259
UNII 7R9A5P7H32
KEGG D12244
ChEBI CHEBI:170007
化学的データ
化学式C23H32F3N5O4
分子量499.54 g·mol−1
テンプレートを表示
Xray crystal structure PDB:7si9
SARS-CoV-2のプロテアーゼ阻害剤PF-07321332がウイルスの3CLpro(Mpro)プロテアーゼ酵素と結合した構造のX線結晶(PDB: 7SI9oyobi7VH8)。薬剤を棒で、タンパク質をリボンで示している。触媒残基(His41, Cys145)は黄色の棒で示されている。

ニルマトレルビル(Nirmatrelvir、開発コード:PF-07321332)は、ファイザー社が開発した抗ウイルス剤で、経口活性のある3C様プロテアーゼ阻害剤として作用する。酵素の触媒システイン(Cys145)残基に直接結合する共有結合型の阻害剤である。

新型コロナウイルス感染症の治療薬として[編集]

ニルマトレルビルはリトナビルとの合剤(抗体カクテル)がCOVID-19の治療薬として、医薬品第3相試験が行われ[1][2][3][4][5][6]、2021年11月、ファイザー社は、症状発現後3日以内に投与した場合に入院を89%減少させるなど、良好な第2/第3相試験の結果を発表した[7]

英国では本剤の備蓄が開始され[8]、オーストラリアでは50万治療単位の予備注文が行われている[9]。日本では、2022年2月10日に医薬品医療機器等法第14条の3に基づき特例承認された[10]

商品名はPaxlovid PACK(パキロビッドパック)である。

この併用療法では、リトナビルがシトクロムP450酵素によるニルマトレルビルの代謝を遅らせ、主薬の血中濃度を高く維持する役割を果たす[11]

開発[編集]

コロナウイルスのプロテアーゼは、ウイルスのポリプロテインの複数の部位(通常はグルタミン残基の後ろ)を切断する。関連するヒトライノウイルスを用いた初期の研究では、柔軟性のあるグルタミンの側鎖を硬いピロリドンで置き換えることができることが示された[12][13]。その後、これらの薬剤はSARSを含む他の病気のためにさらに開発された[14]

3CLプロテアーゼを標的とすることの有用性は、GC376(GC373のプロドラッグ)が、これまで100%の致死率だったネココロナウイルス疾患、FIPVによる猫伝染性腹膜炎の治療に使用されたことで初めて実証された[15]。ファイザー社の医薬品は、システインと共有結合をするアルデヒド基がニトリル基に置き換えられたGC373の類似化合物である[16]

PF-07321332は、初期の臨床候補薬であるPF-07304814英語版を改良して開発された[17][18]。PF-07304814も共有結合型の阻害剤であるが、反応基(warhead、弾頭)はヒドロキシケトンのリン酸プロドラッグである。PF-07304814は静脈内投与する必要があるため,病院での使用に限られる。このトリペプチド模倣物を段階的に改良することで,経口投与に適したPF-07321332が誕生した[19]。主な変更点は、水素結合供与体の数を減らし、回転可能な結合の数を減らしたことであり、初期の阻害剤に見られるロイシン残基を模倣した剛直な二環性の非天然型アミノ酸を導入した。この残基は以前、ボセプレビル英語版の合成に使用されていた[要出典]

脚注[編集]

  1. ^ “Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection”. Current Opinion in Virology 49: 36–40. (August 2021). doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006. PMC 8075814. PMID 34029993. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8075814/. 
  2. ^ “Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 65 (10): e0115521. (September 2021). doi:10.1128/AAC.01155-21. PMC 8448143. PMID 34310217. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8448143/. 
  3. ^ “Antiviral treatment of COVID-19: An update”. Turkish Journal of Medical Sciences. (August 2021). doi:10.3906/sag-2106-250. PMID 34391321. 
  4. ^ “Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations”. International Journal of Molecular Sciences 22 (17): 9124. (August 2021). doi:10.3390/ijms22179124. PMC 8430524. PMID 34502033. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8430524/. 
  5. ^ Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19.”. Clinical Trials Arena (2021年9月2日). 2021年11月14日閲覧。
  6. ^ “Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever home cure for COVID-19”. National Post. (2021年4月26日). オリジナルの2021年4月27日時点におけるアーカイブ。. https://archive.today/20210427114348/https://nationalpost.com/news/world/pfizer-is-testing-a-pill-that-if-successful-could-become-first-ever-home-cure-for-covid-19 
  7. ^ Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study”. Pfizer Inc (2021年11月5日). 2021年11月14日閲覧。
  8. ^ “Covid-19: UK stockpiles two unapproved antiviral drugs for treatment at home”. BMJ 375: n2602. (October 2021). doi:10.1136/bmj.n2602. PMID 34697079. 
  9. ^ “What are the two new COVID-19 treatments Australia has gained access to?”. ABC News (Australia). (2021年10月17日). https://www.abc.net.au/news/2021-10-17/what-are-new-covid-19-treatments-ronapreve-pf-07321332/100545708 2021年11月5日閲覧。 
  10. ^ 新型コロナウイルス治療薬の特例承認について 令和4年2月10日(木) 厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
  11. ^ What is Australia's potential new COVID treatment?”. The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP) (2021年10月19日). 2021年11月6日閲覧。
  12. ^ “Coronavirus Main Proteinase (3CLpro) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs”. Science 300 (5626): 1763–1767. (June 2003). doi:10.1126/science.1085658. PMID 12746549. 
  13. ^ “Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 4. Incorporation of P1 lactam moieties as L-glutamine replacements”. Journal of Medicinal Chemistry 42 (7): 1213–1224. (April 1999). doi:10.1021/jm9805384. PMID 10197965. 
  14. ^ “An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy”. Journal of Medicinal Chemistry 59 (14): 6595–6628. (July 2016). doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461. PMC 7075650. PMID 26878082. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7075650/. 
  15. ^ “Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis”. Journal of Feline Medicine and Surgery 20 (4): 378–392. (April 2018). doi:10.1177/1098612X17729626. PMC 5871025. PMID 28901812. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5871025/. 
  16. ^ “Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor”. Chemical & Engineering News 99 (13): 7. (7 April 2021). doi:10.47287/cen-09913-scicon3. 
  17. ^ 臨床試験番号 NCT04535167 研究名 "First-In-Human Study To Evaluate Safety, Tolerability, And Pharmacokinetics Following Single Ascending And Multiple Ascending Doses of PF-07304814 In Hospitalized Participants With COVID-19 " - ClinicalTrials.gov
  18. ^ “Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID-19”. bioRxiv: 2020.09.12.293498. (February 2021). doi:10.1101/2020.09.12.293498. PMC 7491518. PMID 32935104. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7491518/. 
  19. ^ “An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19”. Science: eabl4784. (November 2021). doi:10.1126/science.abl4784. PMID 34726479. 

外部リンク[編集]