サイクリンA2

CCNA2
PDBに登録されている構造
PDB	オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧
	1E9H, 1FIN, 1FVV, 1GY3, 1H1P, 1H1Q, 1H1R, 1H1S, 1H24, 1H25, 1H26, 1H27, 1H28, 1JST, 1JSU, 1OGU, 1OI9, 1OIU, 1OIY, 1OKV, 1OKW, 1OL1, 1OL2, 1P5E, 1PKD, 1QMZ, 1URC, 1VYW, 2BKZ, 2BPM, 2C4G, 2C5N, 2C5O, 2C5V, 2C5X, 2C6T, 2CCH, 2CCI, 2CJM, 2I40, 2IW6, 2IW8, 2IW9, 2UUE, 2UZB, 2UZD, 2UZE, 2UZL, 2V22, 2WEV, 2WFY, 2WHB, 2WIH, 2WIP, 2WMA, 2WMB, 2WPA, 2WXV, 2X1N, 3EID, 3EJ1, 3EOC, 3F5X, 4BCK, 4BCM, 4BCN, 4BCP, 4CFM, 4CFN, 4CFU, 4CFV, 4CFW, 4CFX, 4EOI, 4EOJ, 4EOK, 4EOL, 4EOM, 4EON, 4EOO, 4EOP, 4EOQ, 4EOR, 4EOS, 4FX3, 5CYI, 5IF1
識別子
記号	CCNA2, CCN1, CCNA, cyclin A2
外部ID	OMIM: 123835 MGI: 108069 HomoloGene: 55562 GeneCards: CCNA2
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	4番染色体 (ヒト)
終点	121,823,883 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	3番染色体 (マウス)
終点	36,626,299 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• 血漿タンパク結合; • プロテインキナーゼ結合; • cyclin-dependent protein kinase activity; • protein domain specific binding; • protein kinase activity; • cyclin-dependent protein serine/threonine kinase regulator activity;
細胞の構成要素	• 細胞質; • female pronucleus; • male pronucleus; • 核質; • 細胞核; • cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex; • 細胞質基質; • cyclin A2-CDK2 complex;
生物学的プロセス	• cochlea development; • cellular response to luteinizing hormone stimulus; • エストラジオールへの反応; • response to glucagon; • positive regulation of fibroblast proliferation; • cellular response to estradiol stimulus; • cellular response to organic cyclic compound; • cellular response to insulin-like growth factor stimulus; • cellular response to platelet-derived growth factor stimulus; • cellular response to leptin stimulus; • 細胞分裂; • positive regulation of transcription, DNA-templated; • animal organ regeneration; • cellular response to nitric oxide; • 細胞周期; • Ras protein signal transduction; • viral process; • cellular response to hypoxia; • cellular response to cocaine; • G2/M transition of mitotic cell cycle; • protein deubiquitination; • cell cycle G1/S phase transition; • regulation of cell cycle; • regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity; • 体細胞分裂; • regulation of DNA replication; • regulation of mitotic nuclear division; • positive regulation of cell population proliferation; • positive regulation of cell cycle;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	890
	12428
	ENSG00000145386
	ENSMUSG00000027715
	P20248
	P51943
	NM_001237
	NM_009828
	NP_001228
	NP_033958
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

「サイクリンA」も参照

サイクリンA2（英: cyclin A2）は、ヒトではCCNA2遺伝子にコードされるタンパク質である^[5]。2種類存在するサイクリンAのうちの1つであり、サイクリンA1が主に減数分裂と胚発生の過程で発現するのに対し、サイクリンA2は細胞分裂を行う体細胞で発現している^[6]。

機能[編集]

サイクリンA2はサイクリンファミリーに属し、このファミリーのメンバーはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と相互作用することで細胞周期の進行を調節する。サイクリンA2は2つの異なるCDKを活性化する点で独特であり、S期にはCDK2と結合し、G₂期からM期への移行時にはCDK1と結合する^[7]。

サイクリンA2はS期の開始時に合成されて核に局在し、そこでサイクリンA2-CDK2複合体としてDNA合成の開始と進行に関与していると考えられている。サイクリンA2-CDK2複合体によるCDC6（英語版）とMCM4（英語版）のリン酸化は、細胞周期過程でDNAの再複製を防ぐ^[6]。

サイクリンA2はG₂期からM期への移行に関与しているが、サイクリンB非依存的に成熟促進因子（英語版）（MPF）を形成することはできない^[8]。近年の研究では、サイクリンA2-CDK1複合体はサイクリンB1-CDK1の活性化の引き金となり、クロマチンの凝縮と核膜の解体を引き起こすことが示されている^[9]。

調節[編集]

サイクリンA2のレベルは、細胞周期の進行と密接に同期している^[10]。サイクリンA2の転写はG₁期の終盤に開始され、S期の中盤にピークとプラトーに達し、G₂期には低下する^[6]^[10]。

サイクリンA2の転写は大部分が転写因子 E2Fによって調節されており、G₁期のR点の通過後に開始される。R点以前にサイクリンA2が存在しないのは、低リン酸化状態のRbタンパク質（pRb）によってE2Fが阻害されるためである。R点の通過後はpRbがリン酸化されてE2Fと結合できなくなり、サイクリンA2の転写が行われる^[11]^[12]。サイクリンA2-CDK2複合体は最終的にはE2Fをリン酸化し、サイクリンA2の転写をオフにする^[10]。E2Fはプロモーターの抑制を解除することでサイクリンA2の転写を促進する^[10]^[11]。

臨床的意義[編集]

サイクリンA2（Ccna2）は哺乳類の心筋細胞の成長と分裂の指示に関与する重要なタンパク質であり、心筋梗塞後の心臓の修復を誘導することが示されている^[13]。通常、哺乳類の心筋細胞ではCcna2は出生後にサイレンシングされる。この遺伝子サイレンシングのため、成体の心筋細胞は心臓発作後の修復と再生のために容易に分裂を行うことはできない^[13]。

Ccna2は小動物モデルにおいて心筋梗塞後の心臓の修復を誘導することが示されている^[13]。前臨床試験では、梗塞したブタの心臓に対してCcna2遺伝子を含むアデノウイルスを注入することで、心筋梗塞の影響から心臓が保護されることが示されている^[13]。Ccna2を介した心臓修復は、梗塞周囲組織の線維化を低下させ、注入部位で心筋細胞の数を増加させる^[13]。Ccna2を心筋組織に投与することで再生反応が生じ、心機能は顕著に向上する^[13]^[14]^[15]。

がん[編集]

サイクリンA2の発現の増加は、乳がん、子宮頸がん、肝がん、肺がんなど多くのタイプのがんで観察されている^[6]^[16]^[17]^[18]^[19]。サイクリンA2の発現の増加が腫瘍形成の原因であるのか結果であるのかは明らかではないが、生存率や再発の予測など予後の指標となる^[6]。

哺乳類細胞でのサイクリンA2の過剰発現は、有糸分裂の中期と後期の開始の遅れを引き起こす^[20]。サイクリンA2-CDKはがんタンパク質や、p53などのがん抑制タンパク質のリン酸化によって腫瘍形成に寄与している可能性がある^[21]。

相互作用[編集]

サイクリンA2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典[編集]

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000145386 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000027715 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “A TaqI polymorphism in the human cyclin A gene”. Nucleic Acids Res. 19 (9): 2516. (July 1991). doi:10.1093/nar/19.9.2516. PMC 329485. PMID 1675006.
^ ^a ^b ^c ^d ^e “Cyclin A in cell cycle control and cancer”. Cell. Mol. Life Sci. 59 (8): 1317–1326. (Aug 2002). doi:10.1007/s00018-002-8510-y. PMID 12363035.
^ “Cyclin A is required at two points in the human cell cycle”. EMBO J. 11 (3): 961–971. (March 1992). doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05135.x. PMC 556537. PMID 1312467.
^ “Specialized roles of the two mitotic cyclins in somatic cells: cyclin A as an activator of M phase-promoting factor”. Mol. Biol. Cell 18 (5): 1861–1873. (Mar 2007). doi:10.1091/mbc.E06-12-1092. PMC 1855023. PMID 17344473.
^ “The roles of cyclin A2, B1, and B2 in early and late mitotic events”. Mol. Biol. Cell 21 (18): 3149–3161. (Sep 2010). doi:10.1091/mbc.E10-05-0393. PMC 2938381. PMID 20660152.
^ ^a ^b ^c ^d “Structure and cell cycle-regulated transcription of the human cyclin A gene”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12): 5490–5494. (Jun 1994). doi:10.1073/pnas.91.12.5490. PMC 44021. PMID 8202514.
^ ^a ^b “Cyclin-dependent kinases and S phase control in mammalian cells”. Cell Cycle 2 (4): 316–324. (Jul–Aug 2003). doi:10.4161/cc.2.4.468. PMID 12851482.
^ ^a ^b “Cyclin A/CDK2 binds directly to E2F-1 and inhibits the DNA-binding activity of E2F-1/DP-1 by phosphorylation”. Mol. Cell. Biol. 14 (12): 8420–8431. (1994). doi:10.1128/MCB.14.12.8420. PMC 359381. PMID 7969176.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f “Cyclin A2 induces cardiac regeneration after myocardial infarction through cytokinesis of adult cardiomyocytes”. Sci Transl Med 6 (224): 224ra27. (2014). doi:10.1126/scitranslmed.3007668. PMID 24553388.
^ “Myocardial regeneration therapy for ischemic cardiomyopathy with cyclin A2”. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 133 (4): 927–933. (2007). doi:10.1016/j.jtcvs.2006.07.057. PMID 17382628.
^ “Heart regeneration”. Nature 473 (7347): 326–335. (2011). doi:10.1038/nature10147. PMC 4091722. PMID 21593865.
^ “Over-expression of cyclin A is highly associated with early relapse and reduced survival in patients with primary breast carcinomas”. Int. J. Cancer 93 (2): 283–287. (Jul 2001). doi:10.1002/ijc.1311. PMID 11410878.
^ “Immunohistochemical detection of sex steroid receptors, cyclins, and cyclin-dependent kinases in the normal and neoplastic squamous epithelia of the uterine cervix”. Cancer 82 (9): 1709–1719. (May 1998). doi:10.1002/(sici)1097-0142(19980501)82:9<1709::aid-cncr18>3.0.co;2-8. PMID 9576293.
^ “Enhanced expression of cyclin E and cyclin A in human hepatocellular carcinomas”. Anticancer Res. 21 (1B): 657–662. (Jan–Feb 2001). PMID 11299822.
^ “Cyclin A is associated with an unfavourable outcome in patients with non-small-cell lung carcinomas”. Br. J. Cancer 75 (12): 1774–1778. (1997). doi:10.1038/bjc.1997.302. PMC 2223613. PMID 9192980.
^ “Cyclin A is destroyed in prometaphase and can delay chromosome alignment and anaphase”. J. Cell Biol. 153 (1): 121–136. (Apr 2001). doi:10.1083/jcb.153.1.121. PMC 2185531. PMID 11285279.
^ “Increased and altered DNA binding of human p53 by S and G2/M but not G1 cyclin-dependent kinases”. Nature 376 (6535): 88–91. (Jul 1995). doi:10.1038/376088a0. PMID 7596441.
^ “Phosphorylation of mammalian CDC6 by cyclin A/CDK2 regulates its subcellular localization”. EMBO J. 18 (2): 396–410. (January 1999). doi:10.1093/emboj/18.2.396. PMC 1171134. PMID 9889196.
^ “Human CDC6/Cdc18 associates with Orc1 and cyclin-cdk and is selectively eliminated from the nucleus at the onset of S phase”. Mol. Cell. Biol. 18 (5): 2758–2767. (May 1998). doi:10.1128/mcb.18.5.2758. PMC 110655. PMID 9566895.
^ “Phosphorylation of human Fen1 by cyclin-dependent kinase modulates its role in replication fork regulation”. Oncogene 22 (28): 4301–4313. (July 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206606. PMID 12853968.
^ “beta3-endonexin as a novel inhibitor of cyclin A-associated kinase”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 267 (3): 947–952. (January 2000). doi:10.1006/bbrc.1999.2007. PMID 10673397.
^ “Analysis of p107-associated proteins: p107 associates with a form of E2F that differs from pRB-associated E2F-1”. J. Virol. 67 (12): 7641–7647. (December 1993). doi:10.1128/JVI.67.12.7641-7647.1993. PMC 238233. PMID 8230483.
^ “B-Myb overcomes a p107-mediated cell proliferation block by interacting with an N-terminal domain of p107”. Oncogene 21 (52): 7923–7932. (November 2002). doi:10.1038/sj.onc.1206001. PMID 12439743.
^ “Tuberin binds p27 and negatively regulates its interaction with the SCF component Skp2”. J. Biol. Chem. 279 (47): 48707–48715. (November 2004). doi:10.1074/jbc.M405528200. PMID 15355997.
^ “Interaction between ubiquitin-protein ligase SCFSKP2 and E2F-1 underlies the regulation of E2F-1 degradation”. Nat. Cell Biol. 1 (1): 14–19. (May 1999). doi:10.1038/8984. PMID 10559858.