イデベノン

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イデベノン
Idebenone Structural Formula V1.svg
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Catena, Raxone, Sovrima
Drugs.com 国別販売名(英語)
International Drug Names
法的規制
  • Investigational
薬物動態データ
生物学的利用能 <1% (high first pass effect)
血漿タンパク結合 >99%
半減期 18 hours
排泄 Urine (80%) and feces
識別
CAS番号
58186-27-9 チェック
ATCコード N06BX13 (WHO)
PubChem CID: 3686
ChemSpider 3558 チェック
UNII HB6PN45W4J チェック
KEGG D01750 en:Template:keggcite
ChEMBL CHEMBL252556en:Template:ebicite
化学的データ
化学式 C19H30O5
分子量 338.439 g/mol
テンプレートを表示

イデベノン(Idebenone)は、武田薬品工業アルツハイマー型認知症や他の認識障害の治療薬[1]として開発してかつて販売していた医薬品である。旧商品名アバン。1998年5月、薬効再評価[2]の結果を受けて承認取り消しとなった[3]が、神経筋疾患英語版に対して有効である可能性があり、臨床再開発が一部で進められている。2015年4月、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの進行抑制についての研究がLancet 誌に発表された[4]

化学的には、イデベノンはキノンに属する。コエンザイムQ10(CoQ10)の類縁体である。

効能・効果[編集]

過去に承認された事のある効能・効果[編集]

認知症[編集]

イデベノンはマウスの学習・記憶力を向上させる[5]。ヒトでは、網膜電図写真英語版事象関連電位視覚アナログ尺度英語版等の代替評価項目に拠る評価で認知機能向上効果があるとされる[6]事があるが、より客観的な評価項目に拠る大規模臨床試験は実施された事がない。

アルツハイマー型認知症治療薬としてのイデベノンの臨床成績は一貫性がないが、若干の効果を示す傾向にある[7][8]。日本では1986年に「脳梗塞後遺症または脳出血後遺症に伴う慢性脳循環障害による意欲低下および情緒障害の改善」について承認された[2]が、1998年5月に実施された再評価の対象となった臨床試験では有効性を示す事ができず(精神症候全般改善度;イデベノン群:32.4%、偽薬:32.8%)、承認取り消しとなった。欧州のいくつかの国では、特に認められた患者に対してのみ使用されている[1]

フリードライヒ運動失調症[編集]

フリードライヒ運動失調症(FA)に対するイデベノンの予備的試験が実施され、心臓肥大および神経学的機能に対する有効性が示唆された[9]。神経学的機能に対する有効性は特に若年者の患者で顕著であった[10]。それとは別に、8名の患者による1年間の試験が実施され、イデベノンは心機能の悪化率を低下させたが、運動失調の進展は阻止できなかった[11]

カナダでは2008年にFAに対して、有効性を立証する試験を実施することを条件として承認された[12]。しかしイデベノンの有効性を示す事はできず、2013年2月に、同年4月を以って自主回収すると決定された[13]。2008年には、欧州EMAがFAに対する承認を却下した[1]。2013年時点で欧米ではイデベノンはFAについて承認されていない[14][15]

現在開発中の効能・効果[編集]

デュシェンヌ型筋ジストロフィー[編集]

マウスで実験的に確かめられた後[16]、ヒトでの予備的試験が実施され、2005年に第II相臨床試験[17]が、2009年に偽薬対照第III相臨床試験(DELOS試験)が実施された[18]。DELOS試験の結果、最大呼気流量(PEF)の予測値に対する割合(PEF%p)の26週、39週、52週におけるベースラインからの変化量はそれぞれ有意であった(P=0.007、P=0.034、P=0.0001)。52週でのPEF%p変化量はイデベノン群:-3.05%p、偽薬群:-9.01%pであった[19]

レーベル遺伝性視神経症[編集]

レーベル遺伝性視神経症(LHON)はミトコンドリア遺伝(母から全ての子へ)する網膜神経節細胞(RGC)および軸索の変性症で、急性乃至亜急性の中心視力低下をきたす疾患である。患者の多くは若年成人男性である。この疾患に対するイデベノンの第III相臨床試験が欧州で実施され、有効性を示す事ができた[20]ので、2011年7月に販売承認申請資料が欧州当局に提出された[21]。2013年1月、EMAにより申請は却下された[22]

他の神経筋疾患[編集]

ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群(MELAS)の治療を目的とした第II相臨床試験[23]、ならびに多発性硬化症の治療を目的とした第I/II相臨床試験[24]が実施されている。

その他[編集]

イデベノンはCoQ10と同様の抗酸化物質であるので、フリーラジカル仮説英語版に基づきアンチエイジングの効果があると主張されることがあるが、臨床試験で実証された事はない。に対して局所英語版適用されることがある[25]

作用機序[編集]

細胞モデルおよび組織モデルでは、イデベノンはミトコンドリア内の電子伝達系で伝達物質として働き細胞の主なエネルギーであるアデノシン三リン酸(ATP)を増加させ、同時に脂質過酸化反応を抑制する。動物モデルでは、ミトコンドリアのエネルギー系に良い結果をもたらしている[1][26]が臨床試験では有用性を確立できていない。

薬物動態[編集]

イデベノンは消化管から吸収され、肝臓初回通過効果を受けて代謝される。循環血中に到達する薬剤分子は1%未満である。製剤を懸濁化して脂肪食と同時に服用するとその割合は増加するが、それでも生物学的利用能は14%以下と思われる。循環血中のイデベノンは99%以上が血漿蛋白質と結合している。イデベノンの代謝は主にグルクロン酸抱合硫酸抱合(約80%)であり、尿中に排泄される[1]

出典[編集]

  1. ^ a b c d e CHMP Assessment Report for Sovrima. European Medicines Agency. (20 November 2008). pp. 6, 9–11, 67f. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000908/WC500070576.pdf. 
  2. ^ a b 脳循環代謝改善薬イデベノン等の再評価について”. 日本薬剤師会 (1998年5月18日). 2015年5月9日閲覧。
  3. ^ 脳循環代謝改善薬4成分の承認取り消し”. 日本薬学会 (1998年8月21日). 2015年5月9日閲覧。
  4. ^ イデベノン復活? 筋ジストロフィーに有用”. 日経メディカル (2015年5月8日). 2015年5月9日閲覧。
  5. ^ Liu, XJ; Wu, WT (1999). “Effects of ligustrazine, tanshinone II A, ubiquinone, and idebenone on mouse water maze performance.”. Zhongguo yao li xue bao = Acta pharmacologica Sinica 20 (11): 987–90. PMID 11270979. 
  6. ^ Schaffler, K; Hadler, D; Stark, M (1998). “Dose-effect relationship of idebenone in an experimental cerebral deficit model. Pilot study in healthy young volunteers with piracetam as reference drug.”. Arzneimittel-Forschung 48 (7): 720–6. PMID 9706371. 
  7. ^ Gutzmann, H; Kühl, KP; Hadler, D; Rapp, MA (2002). “Safety and efficacy of idebenone versus tacrine in patients with Alzheimer's disease: results of a randomized, double-blind, parallel-group multicenter study.”. Pharmacopsychiatry 35 (1): 12–8. doi:10.1055/s-2002-19833. PMID 11819153. 
  8. ^ Parnetti, L; Senin, U; Mecocci, P (1997). “Cognitive enhancement therapy for Alzheimer's disease. The way forward.”. Drugs 53 (5): 752–68. doi:10.2165/00003495-199753050-00003. PMID 9129864. 
  9. ^ Di Prospero NA, Baker A, Jeffries N, Fischbeck KH (October 2007). “Neurological effects of high-dose idebenone in patients with Friedreich's ataxia: a randomised, placebo-controlled trial”. Lancet Neurol 6 (10): 878–86. doi:10.1016/S1474-4422(07)70220-X. PMID 17826341. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1474-4422(07)70220-X. 
  10. ^ Tonon C, Lodi R (September 2008). “Idebenone in Friedreich's ataxia”. Expert Opin Pharmacother 9 (13): 2327–37. doi:10.1517/14656566.9.13.2327. PMID 18710357. 
  11. ^ Buyse G, Mertens L, Di Salvo G, et al. (May 2003). “Idebenone treatment in Friedreich's ataxia: neurological, cardiac, and biochemical monitoring”. Neurology 60 (10): 1679–81. doi:10.1212/01.wnl.0000068549.52812.0f. PMID 12771265. http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12771265. 
  12. ^ Heath Canada Fact Sheet - Catena[リンク切れ]
  13. ^ Voluntary Withdrawal of Catena from the Canadian Market
  14. ^ Margaret Wahl for Quest Magazine, MAY 28, 2010. FA Research: Idebenone Strikes Out Again
  15. ^ NINDS Fact Sheet
  16. ^ Buyse, GM; Van Der Mieren, G; Erb, M; D'hooge, J; Herijgers, P; Verbeken, E; Jara, A; Van Den Bergh, A et al. (2009). “Long-term blinded placebo-controlled study of SNT-MC17/idebenone in the dystrophin deficient mdx mouse: cardiac protection and improved exercise performance”. European Heart Journal英語版 30 (1): 116–24. doi:10.1093/eurheartj/ehn406. PMC: 2639086. PMID 18784063. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2639086/. 
  17. ^ 臨床試験番号 NCT00654784 研究名 "Efficacy and Tolerability of Idebenone in Boys With Cardiac Dysfunction Associated With Duchenne Muscular Dystrophy (DELPHI)" - ClinicalTrials.gov
  18. ^ 臨床試験番号 NCT01027884 研究名 "Phase III Study of Idebenone in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) (DELOS)" - ClinicalTrials.gov
  19. ^ Gunnar M Buyse, Thomas Voit, Ulrike Schara et al. (2014-05). “Efficacy of idebenone on respiratory function in patients with Duchenne muscular dystrophy not using glucocorticoids (DELOS): a double-blind randomised placebo-controlled phase 3 trial”. Lancet 385 (9979): 1748–57. doi:10.1016/S0140-6736(15)60025-3. PMID 25907158. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2815%2960025-3/abstract 2015年5月9日閲覧。. 
  20. ^ Klopstock T, et al (2011) A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain.134(Pt 9):2677-86.
  21. ^ Staff, European Biotechnology News, July 26, 2011. Santhera publishes pivotal trial results of idebenone and goes for EU approval[リンク切れ]
  22. ^ Refusal of the marketing authorisation for Raxone (idebenone). European Medicines Agency. (17 January 2013). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002425/WC500137469.pdf. 
  23. ^ 臨床試験番号 NCT00887562 研究名 "Study of Idebenone in the Treatment of Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis & Stroke-like Episodes (MELAS)" - ClinicalTrials.gov
  24. ^ 臨床試験番号 NCT00950248 研究名 "Double Blind Placebo-Controlled Phase I/II Clinical Trial of Idebenone in Patients With Primary Progressive Multiple Sclerosis (IPPoMS)" - ClinicalTrials.gov
  25. ^ McDaniel D, Neudecker B, Dinardo J, Lewis J, Maibach H (September 2005). “Clinical efficacy assessment in photodamaged skin of 0.5% and 1.0% idebenone”. J Cosmet Dermatol 4 (3): 167–73. doi:10.1111/j.1473-2165.2005.00305.x. PMID 17129261. 
  26. ^ Suno M, Nagaoka A (May 1988). “[Effect of idebenone and various nootropic drugs on lipid peroxidation in rat brain homogenate in the presence of succinate]” (Japanese). Nippon Yakurigaku Zasshi 91 (5): 295–9. doi:10.1254/fpj.91.295. PMID 3410376.