ボツリヌストキシンのソースを表示

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[[Image:Botox-structure.png|250px|right|thumb|ボツリヌストキシンの分子構造]]
'''ボツリヌストキシン'''(Botulinum toxin)は、[[分子量]]が15万ほどの[[タンパク質]]で、[[ボツリヌス菌]]が産生する複合体[[毒素]]である。'''ボツリヌス毒素'''とも呼ばれる。毒素産生菌は、毒素型によりA,B,C,D,E,F,G の7種類に大別されているが、産生される毒素も抗原性の違いによりA,B,C,D,E,F,G の7種類に分けられている。

== 概要 ==
ヒトでは、A,B,E,F型毒素で中毒を発生する事が多く、鳥類とほ乳類では C,D型毒素で中毒する事が多い<ref>阪口玄二、「[https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsb1944/43/6/43_6_951/_article/-char/ja/ ボツリヌス菌毒素の構造と機能]」 日本細菌学雑誌 Vol.43 (1988) No.6 P951-960, {{DOI|10.3412/jsb.43.951}}</ref>。毒素が含まれる食品の喫食は[[ボツリヌス菌]][[食中毒]]の原因となり、極めて[[毒性]]が強い（[[致死量]]：ヒトに対しA型毒素を経口投与した場合、体重1kgあたりの[[致死量]]が[[1μg]]<ref> [[ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・メディカル・アソシエーション|JAMA]] 2001;285:1059-1070</ref> と推定されている。[[ハツカネズミ|マウス]]に対する最小致死量 (MLD) は 0.0003 &mu;g/kg<ref>Merck Index 13th ed., 1345.</ref>。）。毒素としては、[[破傷風菌]]が産生する[[テタノスパスミン]]をも上回る毒性を持つと言われている。しかし、100℃で10分間<ref>{{PDFlink|[http://www.nih.go.jp/niid/images/lab-manual/botulism121207.pdf ボツリヌス症]}} 国立感染症研究所 平成24年12月07日</ref>加熱するかアルカリで処理すると失活して[[毒性]]がなくなるため、十分加熱すれば安全である（ただし、ボツリヌス菌の[[芽胞]]は耐熱性を持つ）。ボツリヌストキシンは毒素の抗原性の違いによりA～G型に分類されるが、サルへの経口投与によるデータではB型毒素への感受性が最も高い。

ボツリヌストキシンは[[神経筋接合部]]などで[[アセチルコリン]]の放出を妨げる働きをするが、作用は末梢性に限られ、筋弛緩・鎮痛作用などが確認されている。[[中毒]]症状としては、消化器症状（[[下痢]]・[[悪心]]・[[嘔吐]]など、ただし毒素の作用ではない）に続き、[[めまい]]・[[頭痛]]や視力低下・複視などを起こし、その後[[自律神経]]障害、四肢麻痺に至る。

中毒患者は、[[ギラン・バレー症候群]]と誤診される場合があるが、脳脊髄液の検査で判別できる。

== 発見・研究史 ==
発見順に、A,B,C,D... と型名が付けられた。
* 1895年 毒素発見。
* 1910年 A型とB型に区別される。
* 1946年 A型単結晶化が報告された。

日本では獣医学者、細菌学者の[[阪口玄二]]が構造決定に大きく貢献した<ref>藤永由佳子、松村拓大 ほか、「[https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsfm/32/2/32_104/_article/-char/ja/ ボツリヌス毒素研究の新知見]」 日本食品微生物学会雑誌 Vol.32 (2015) No.2 p.104-109, {{DOI|10.5803/jsfm.32.104}}</ref><ref>藤永由佳子、松村拓大、阿松翔ほか、「[https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsfm/32/2/32_104/_article/-char/ja/ ボツリヌス毒素研究の新知見]」 日本食品微生物学会雑誌 Vol.32 (2015) No.2 p.104-109, {{DOI|10.5803/jsfm.32.104}}</ref><ref>小崎俊司、「[https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsfm/32/2/32_101/_article/-char/ja/ 阪口玄二先生とボツリヌス毒素研究]」 日本食品微生物学会雑誌 Vol.32 (2015) No.2 p.101-103, {{DOI|10.5803/jsfm.32.101}}</ref>。

== 作用メカニズム ==
ボツリヌストキシンは、分子量約15万のタンパク質であり、細胞外に分泌された後に、菌自身の[[プロテアーゼ]]または動物[[消化管]]の[[トリプシン]]によって、分子量約5万の活性サブユニット（Aサブユニット、軽鎖）と、約10万の結合サブユニット（Bサブユニット、重鎖）とに切断される<ref>吉田眞一、柳雄介、吉開泰信編『戸田新細菌学』改訂33版、南山堂、2007年 ISBN 9784525160135</ref>。この両者が[[ジスルフィド結合]]によって一分子ずつ結合した、AB型毒素に分類される細菌[[外毒素]]である。活性サブユニットが、毒素の本体である[[亜鉛]]結合性の[[金属プロテアーゼ]]であり、結合サブユニットは標的となる[[神経細胞]]表面に特異的に存在する特定のタンパク質（毒素受容体となる）との結合に関与する。

体内に取り込まれた毒素が[[神経筋接合部]]に到達すると、神経細胞側の[[細胞膜]]（[[シナプス]]前膜）に存在する毒素受容体タンパク質と、毒素の結合サブユニットが結合する。結合した毒素は[[エンドサイトーシス]]によって、[[分泌小胞]]様の小胞の内部に取り込まれ、神経細胞内でこの小胞の内部が酸性化すると、サブユニットが切断されて、細胞質内に活性サブユニットが遊離する。

神経細胞の内部には、アセチルコリンなどの[[神経伝達物質]]を内包する、[[脂質二重膜]]で覆われたシナプス小胞が存在する。神経細胞が興奮すると、このシナプス小胞がシナプス側の細胞膜の方に移動し、細胞膜と膜融合を起こすことで、小胞内部の神経伝達物質シナプス間隙に放出される。この膜融合には、シナプス小胞の表面のシナプトブレビン (VAMP/Synaptobrevin)、細胞膜側にある、[[シンタキシン]] (Syntaxin) およびSNAP-25という、[[SNAREタンパク質]]とよばれる3つのタンパク質が関与しており、この3つが会合することによって膜融合と、神経伝達物質の放出が行われている。

細胞質に遊離したボツリヌストキシンの活性サブユニットは、この3つのSNAREタンパク質を標的として特異的に切断し、破壊してしまう。SNAREタンパク質のいずれかが破壊されると、シナプス小胞と細胞膜の膜融合が起こらなくなり、神経伝達物質の放出が阻害される結果、神経伝達が遮断される。これがボツリヌストキシンの作用メカニズムである。ボツリヌストキシンが標的とするタンパク質は、毒素の種類によって異なっており、B,D,F,G型毒素はシナプトブレビンを、A,E型毒素はSNAP-25を、C型毒素はSNAP-25とシンタキシンを、それぞれ切断する<ref>Rossetto O, Seveso M, Caccin P, Schiavo G, Montecucco C. "Tetanus and botulinum neurotoxins: turning bad guys into good by research."
''Toxicon.'' 39 27-41 (2001) PMID 10936621</ref>。

この、神経細胞のSNAREタンパク質を標的に切断するという機構は、同じ[[クロストリジウム属]]である[[破傷風菌]]の毒素（[[テタノスパスミン]]）と共通の機構であるが、ボツリヌストキシンの作用は神経筋接合部に限られるのに対して、テタノスパスミンはより上位の神経に到達して作用する。これは神経細胞内に取り込まれる際、受容体タンパク質の違いによって、取り込まれる[[小胞]]の種類に差があるからだと考えられている<ref>Montecucco C, Rossetto O, Schiavo G. "Presynaptic receptor arrays for clostridial neurotoxins." ''Trends Microbiol.'' 12 442-446 (2004) PMID 15381192</ref>。それぞれの受容体タンパク質の全容は明らかではないが、ボツリヌストキシンではシナプトタグミンと呼ばれる、シナプス前膜とシナプス小胞内部に発現するタンパク質が受容体になることが明らかになっており、小胞膜の脂質やタンパク質を再回収するための小胞に毒素が取り込まれると考えられている。この小胞は細胞内で速やかにその内部の酸性化を起こすため、ボツリヌストキシンは最初に取り込まれた末梢部だけで作用すると考えられている。これに対して、テタノスパスミンを取り込んだ小胞はすぐには酸性化されずに、軸索に沿って逆行性に輸送され、神経細胞の細胞体のある[[脊髄]]や[[海馬 (脳)|海馬]]に到達して作用する。また、ボツリヌストキシンが[[血液脳関門]]を通過できないことも、作用が末梢性に限られる理由にあげられる。

培養液中や汚染食品中では、ボツリヌストキシンの毒素蛋白は1あるいは4種類の無毒蛋白と会合し、複合体を形成する。この複合体をプロジェニター毒素あるいはボツリヌス毒素複合体と呼ぶ。ボツリヌス毒素中の毒素蛋白は、動物の消化器官において分解されやすく不安定であるが、複合体を形成することで、消化器官内での分解作用から保護されていると考えられている。

== 開発の歴史 ==
=== 兵器===
ボツリヌストキシンの研究は[[第二次世界大戦]]当時に進展した。[[生物兵器]]としての研究であり、[[精製]]法についてはこの時期に確立されている。「細菌兵器（生物兵器）及び毒素兵器の開発、生産及び貯蔵の禁止並びに廃棄に関する条約」（[[生物兵器禁止条約]]）が発効した1975年以降は開発・生産・貯蔵・輸出入が国際的に制限されているが、[[湾岸戦争]]時代にイラクが兵器として保有していたのをはじめ、[[テロリスト]]に保有されやすい側面を持つ。しかしながら、[[オウム真理教]]が実験に失敗したことが示すように、[[エアロゾル]]化して散布したとしても1分間に数％ずつ失活していく<ref>米軍生物研究所公表資料、1964年</ref>ことや、気象条件に左右されること等から兵器としての実用性は疑問視される部分もある。

=== 医薬品 ===
[[医療用医薬品]]としては Alan B. Scott により、[[斜視]]に対し極めて微量のA型毒素が使用されたのを初め、2010年現在、83ヵ国で様々な疾患に用いられている。

日本国内においてはA型ボツリヌス毒素製剤（商品名：ボトックス注用50単位・100単位）が[[注射剤]]として、1996年に[[眼瞼痙攣]]、2000年に[[片側顔面痙攣]]、2001年に[[痙性斜頸]]、2009年に2歳以上の小児[[脳性麻痺]]患者における下肢痙縮に伴う尖足、2010年に上肢[[痙縮]]・下肢痙縮、2012年に重度の原発性腋窩[[多汗症]]の適応で承認されている。また、2011年にB型ボツリヌス毒素（商品名：ナーブロック筋注2500単位）が痙性斜頸の適応で承認されている。なお、日本では使用にあたり講習を受けなければならない。

米国においては、斜視、痙性斜頸、眼瞼痙攣、上肢痙縮、多汗症に加え、神経学的疾患による[[過活動性膀胱]]、慢性片頭痛の適応で承認されている。

近年では医療用としてだけでなく、[[美容外科学|美容外科]]領域において筋弛緩作用を応用した「皺取り」や「輪郭補正（エラ取り）」の目的で使用されていることが多く、日本国内においても2009年に'''ボトックスビスタ'''という商品名で発売された。また、[[アカラシア]]の治療にもボツリヌストキシンの局所注射が有効という報告がある。ただし、これらに関してはいずれも日本で保険対象ではない。

==== ボトックスの日本以外における適応取得状況（抜粋、2010年） ====
* [[オーストラリア]] - 眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、第7脳神経障害（12歳以上）、小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足（2歳以上）、痙性斜頸、腋窩の多汗症、眉間の皺、痙縮（成人）、痙攣性発声障害、斜視、上顔面部の皺
* [[カナダ]] - 斜視、眼瞼痙攣、第7脳神経障害（12歳以上）、痙性斜頸（成人）、小児脳性麻痺患者における下肢痙縮、多汗症、痙縮（[[脳卒中]]後の上肢痙縮を含む）、上顔面部の皺
* [[チリ]] - 斜視、眼瞼痙攣、第7脳神経障害（12歳以上）、脳性麻痺、痙縮（成人）、[[振戦]]、[[ジストニア]]、[[ミオクローヌス]]、片側顔面痙攣、痙性斜頸、発声障害、痙性障害、[[攣縮]]に伴う背部・頸部・脊椎痛、[[歯軋り]]、眉間の皺、腋窩の多汗症、排尿筋過活動による尿失禁
* [[フランス]] - 眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、痙性斜頸、眼球運動障害（斜視、動眼神経麻痺および甲状腺神経障害）、小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足（2歳以上）、脳卒中後の上肢痙縮、腋窩の多汗症、眉間の皺（65歳未満）、上肢・下肢の痙縮
* [[ドイツ]] - 眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、痙性斜頸、小児脳性麻痺による下肢痙縮（2歳以上）、脳卒中後の上肢痙縮、腋窩の多汗症、眉間の皺（65歳未満）
* [[イタリア]] - 眼瞼痙攣、痙性斜頸、小児脳性麻痺による下肢痙縮（2歳以上）、片側顔面痙攣、脳卒中後の上肢痙縮、腋窩の多汗症、眉間の皺
* [[大韓民国|韓国]] - 斜視、眼瞼痙攣、第7脳神経障害（12歳以上）、小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足（2歳以上、痙性斜頸、腋下の多汗症（18歳以上）、脳卒中後の痙縮、眉間の皺
* [[メキシコ]] - 斜視、眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、脳性麻痺、痙性斜頸、[[片頭痛]]、膀胱排尿筋過活動、発声障害、多汗症、顔面の表情皺、筋の過緊張による背部痛、[[歯軋り]]、[[裂肛]]、アカラシア、[[振戦]]、ミオクローヌス性障害
* [[イギリス]] - 眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、痙性斜頸、小児脳性麻痺による下肢痙縮（2歳以上）、腋窩の多汗症、脳卒中後の上肢痙縮、眉間の皺、片頭痛

== 医薬品としての安全性 ==
眼瞼痙攣に使用した場合に眼瞼下垂、痙性斜頸に使用した場合に嚥下障害などの報告がある<ref>グラクソ・スミスクライン株式会社インタビューフォーム</ref>。一般的にボツリヌストキシンの有害事象は一過性で、筋弛緩作用が強く発現したことによるものが多い。有害事象の多くは薬理作用の減弱とともに回復する。注意すべきケースは頸部筋に施注する場合で、全身状態の悪い患者に用いた場合、嚥下障害が悪化することが稀にある。通常、医療目的では推定致死量の数百–数十分の一（注射にて換算）という微量を用いるが、用量設定を誤らない限りにおいては概して安全である。

== 関連法規 ==
強い毒性を有するため幾つかの法規による規制があり、違反の場合懲役または200万円以下の罰金が科せられるなど、生物テロの未然防止の観点から厳重な罰則規定がある<ref>[http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/kekkaku-kansenshou17/03.html 感染症法に基づく特定病原体等の管理規制について] 厚生労働省</ref>。例えば、病原体等管理業務に関し取り扱う毒素量が規制対象以下(0.1mg)である場合には所持の制限を受けないが、毒素量が0.1mg以下であることの根拠を示す必要がある<ref name=idsc.3366>[http://idsc.nih.go.jp/iasr/29/336/dj3366.html 感染症法改正に伴うボツリヌス菌・毒素のバイオセキュリティ対応] 国立感染症研究所 感染症情報センター 病原微生物検出情報 Vol.29 p.42-44: 2008年2月号</ref>。
* [[感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に関する法律]]
: 二種病原体等に分類され、平成19年6月1日施行の[[感染症法]]に基づき、検査、治療、医薬品その他厚生労働省令で定める製品の製造又は試験研究目的にボツリヌス菌・毒素を所持する者は、「感染症発生予防規程の届出」「病原体等取扱主任者の選定」「教育訓練」等が義務づけられている。また、所持や輸入する場合にはあらかじめ厚生労働大臣の許可が必要となる<ref name=idsc.3366 />。なお、医療目的で通常用量の所持の場合は、同法の対象にならない。
* [[薬事法]]
: 厚生労働大臣が指定したものは規制対象から除外で、ボツリヌス毒素では 0.1mg以下のボツリヌス毒素、A型ボツリヌス毒素を含有する製剤500単位以下のもの、またはB型ボツリヌス毒素を含有する製剤10,000単位以下のもの<ref name=idsc.3366 />。
* [[国家公安委員会規則]]

== 脚注 ==
{{Reflist|2}}

== 外部リンク ==
* [http://idsc.nih.go.jp/iasr/29/336/dj3361.html ボツリヌス菌毒素の構造と作用 IASR Vol.29 p.37-38: 2008年2月号] [[国立感染症研究所]] 感染症情報センター
* 高橋元秀、「[https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsfm/32/2/32_110/_article/-char/ja/ 日本のボツリヌストキソイドワクチンの開発]」 日本食品微生物学会雑誌 Vol.32 (2015) No.2 p.110-114, {{DOI|10.5803/jsfm.32.110}}

* {{脳科学辞典|ボツリヌス毒素}}
* {{脳科学辞典|シナプトタグミン}}　ボツリヌストキシン受容体であるシナプトタグミンに関する解説。

{{DEFAULTSORT:ほつりぬすときしん}}
[[Category:生理活性物質]]
[[Category:筋弛緩剤]]
[[Category:タンパク質毒素]]
[[Category:神経毒]]
[[Category:毒素兵器]]
[[Category:細菌毒素]]