リアノジン受容体
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ryanodine receptor 1 (skeletal) | |
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識別子 | |
略号 | RYR1 |
他の略号 | MHS, MHS1, CCO |
Entrez | 6261 |
HUGO | 10483 |
OMIM | 180901 |
RefSeq | NM_000540 |
UniProt | P21817 |
他のデータ | |
遺伝子座 | Chr. 19 q13.1 |
ryanodine receptor 2 (cardiac) | |
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識別子 | |
略号 | RYR2 |
Entrez | 6262 |
HUGO | 10484 |
OMIM | 180902 |
RefSeq | NM_001035 |
UniProt | Q92736 |
他のデータ | |
遺伝子座 | Chr. 1 q42.1-q43 |
ryanodine receptor 3 | |
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識別子 | |
略号 | RYR3 |
Entrez | 6263 |
HUGO | 10485 |
OMIM | 180903 |
RefSeq | NM_001036 |
UniProt | Q15413 |
他のデータ | |
遺伝子座 | Chr. 15 q14-q15 |
リアノジン受容体は、筋細胞や神経細胞といった興奮性の動物組織中で、細胞間カルシウムチャネルの働きを担っている。これは動物細胞中のカルシウム誘発性カルシウム放出(CICR)において、主な調節機構として機能する。
語源
この受容体は、高い親和性を示す植物アルカロイドであるリアノジンにちなんで名付けられた。
アイソフォーム
リアノジン受容体には以下のアイソフォームが存在する。
生理学
リアノジン受容体は、筋収縮にとって不可欠なステップである、筋小胞体からのカルシウムイオンの放出を調節する。心筋では、筋小胞体からのカルシウム誘発性カルシウム放出が主な機構であるが、骨格筋ではジヒロドピリジン受容体と物理的に結合することで活性化を引き起こすと考えられている。[2]
多くのリアノジン受容体が集合してクラスターを形成し、そのクラスターからカルシウムが放出されると、細胞質基質カルシウムが限定された空間に限定された時間だけ上昇し、カルシウムスパークとして観測される。[3].
リアノジン受容体は、イノシトールトリスリン酸 (IP3) 受容体に類似しており、その細胞質基質側のCa2+に刺激されて、Ca2+を細胞質基質中に輸送する。そのためポジティブフィードバック機構として働き、受容体付近の細胞質基質中にある少量のCa2+が、より多くのCa2+放出を引き起こす(カルシウム誘発性カルシウム放出)。[1]
リアノジン受容体は、神経細胞および筋線維で特に重要である。心筋細胞および腎臓細胞では、カルシウムイオンと並ぶもう一つのセカンドメッセンジャーであるサイクリックADPリボースが受容体を活性化する。
細胞質基質中のCa2+の活動は、時間的変動を持ちながら波のように空間を伝わるのでカルシウム波とも呼ばれ、以下の要素により波が形作られる。
- リアノジン受容体のフィードバック機構。
- イノシトールトリスリン酸の振動の影響。ホルモンや神経伝達物質が細胞膜にあるイノシトールトリスリン酸(IP3)受容体に結合すると,Gタンパク質共役受容体などを介してホスホリパーゼCが活性化してイノシトールトリスリン酸が産生され、再びIP3受容体が活性化されるという機構。[4]
薬理
- アンタゴニスト:[5]
- 活性化因子:[6]
- Agonist: 4-chloro-m-cresol and suramin are direct agonists, i.e., direct activators. (アゴニスト: クロロクレゾールおよびスラミンは、ダイレクトアゴニストであり、即ちダイレクト活性化因子である。)
- Xanthines like caffeine and pentifylline activate it by potentiating sensitivity to native ligand Ca.
- Physiological agonist: Cyclic ADP-ribose can act as a physiological gating agent. It has been suggested that it may act by making FKBP12.6 (12.6 kilodalton FK506 binding protein, as opposed to 12 kDa FKBP12 which binds to RyR1) which normally bind (and blocks) RyR2 channel tetramer in an average stoichiometry of 3.6, to fall off RyR2 (which is the predominant RyR in pancreatic beta cells, cardiomyocytes and smooth muscles).[7]
A variety of other molecules may interact with and regulate Ryanodine receptor. For example: Dimerized Homer physical tether linking inositol trisphosphate receptors (IP3R) and ryanodine receptors on the intracellular calcium stores with cell surface group 1 metabotropic Glutamate Receptors and the alpha 1D adrenergic receptor[8]
殺虫剤のフルベンジアミド(Flubendiamide)は昆虫のリアノジン受容体を選択的に活性化することが知られている[9]。
リアノジン
植物アルカロイドであるリアノジンは、この受容体の命名の元となったものであり、非常に貴重な研究ツールとなった。It can block the phasic release of calcium, but at low doses may not block the tonic cumulative calcium release.(それは位相性のカルシウム放出を阻止できるが、低用量ではtonic cumulativeカルシウム放出を阻止しない。)The binding of ryanodine to RyRs is use-dependent, that is the channels have to be in the activated state.(リアノジンとリアノジン受容体との結合は頻度依存性であり、それはチャネルが活性化状態にあることを意味する。)At low (<10 MicroMolar, works even at nanomolar) concentrations, ryanodine binding locks the RyRs into a long-lived subconductance (half-open) state and eventually depletes the store, while higher (~100 MicroMolar) concentrations irreversibly inhibit channel-opening.(低濃度(<10マイクロモル。下限はナノモルに至る)では、リアノジンの結合はリアノジン受容体を寿命の長いサブコンダクタンス(半開き)状態にロックしていずれ貯蔵していたカルシウムを使い果たす。より高濃度(~100マイクロモル)では、不可逆的にチャネル開口を阻止する。)
カフェイン
RyRs are activated by millimolar caffeine concentrations. High (greater than 5 mmol/L) caffeine concentrations cause a pronounced increase (from micromolar to picomolar) in the sensitivity of RyRs to Ca2+ in the presence of caffeine, such that basal Ca2+ concentrations become activatory. At low millimolar caffeine concentrations, the receptor opens in a quantal way, but has complicated behavior in terms of repeated use of caffeine or dependence on cytosolic or luminal calcium concentrations.
Role in disease
RyR1 mutations are associated with malignant hyperthermia and central core disease. RyR2 mutations play a role in stress-induced polymorphic ventricular tachycardia (a form of cardiac arrhythmia) and ARVD.[1] It has also been shown that levels of type RyR3 are greatly increased in PC12 cells overexpressing mutant human Presenilin 1, and in brain tissue in knockin mice that express mutant Presenilin 1 at normal levels, and thus may play a role in the pathogenesis of neurodegenerative diseases, like Alzheimer's disease.
The presence of antibodies against ryanodine receptors in blood serum has also been associated with myasthenia gravis.
脚注
- ^ a b c Zucchi R, Ronca-Testoni S. The sarcoplasmic reticulum Ca2+ channel/ryanodine receptor: modulation by endogenous effectors, drugs, and disease states. Pharmacol Rev 1997;49:1-51. PMID 9085308.
- ^ Fabiato A (1983). “Calcium-induced calcium release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum”. Am J Physiol 245 (1): C1–C14. PMID 6346892.
- ^ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (1993). “Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle”. Science 262 (5134): 740–744. doi:10.1126/science.8235594. PMID 8235594.
- ^ 廣瀬謙造 (2006). “細胞内カルシウムシグナリングの可視化”. 日薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.) 127: 362-367. doi:10.1254/fpj.127.362 .
- ^ Vites A, Pappano A (1994). “Distinct modes of inhibition by ruthenium red and ryanodine of calcium-induced calcium release in avian atrium”. J Pharmacol Exp Ther 268 (3): 1476–84. PMID 7511166.
- ^ Xu L, Tripathy A, Pasek D, Meissner G (1998). “Potential for pharmacology of ryanodine receptor/calcium release channels”. Ann N Y Acad Sci 853: 130–48. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x. PMID 10603942.
- ^ Wang Y, Zheng Y, Mei Q, Wang Q, Collier M, Fleischer S, Xin H, Kotlikoff M (2004). “FKBP12.6 and cADPR regulation of Ca2+ release in smooth muscle cells”. Am J Physiol Cell Physiol 286 (3): C538–46. doi:10.1152/ajpcell.00106.2003. PMID 14592808.
- ^ Tu J, Xiao B, Yuan J, Lanahan A, Leoffert K, Li M, Linden D, Worley P (1998). “Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors”. Neuron 21 (4): 717–26. doi:10.1016/S0896-6273(00)80589-9. PMID 9808459.
- ^ [1]
外部リンク
- Ryanodine Receptor - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス(英語)
- リアノジン受容体 - 脳科学辞典
- ジャンクトフィリン - 脳科学辞典 細胞膜と小胞体膜を結合させるタンパク質であるジャンクトフィリンに関する解説。