ビタミンK
ビタミンK (Vitamin K) は、脂溶性ビタミンの一種である。ビタミンK依存性タンパク質の活性化に必須であり、動物体内で血液の凝固や組織の石灰化に関わっている。したがって欠乏すると出血傾向となり、また骨粗鬆症や動脈硬化に関連していると考えられている。化学構造上は2-メチル-1,4-ナフトキノンの3位誘導体で、天然にはK1とK2の2種類があり、このうちK2にはイソプレノイド側鎖の長さや修飾が異なる多数の化合物が含まれる。
分類
ビタミンKにはK1からK5の5種類が知られている。天然のビタミンKは2-メチル-1,4-ナフトキノンを基本骨格とし、3位に結合した側鎖の構造に違いがある。
本項では主に動物体内におけるビタミンとしての解説を扱うので、化合物としての性質や動物以外の生物における機能については各項目を参照のこと。
- ビタミンK1
- フィロキノン、ファイトメナジオンなどとも呼ばれ、植物が光合成に使うために合成している。摂取源としては葉菜類、植物油、豆類、海藻類、魚介類などが挙げられる。
- ビタミンK2
- メナキノンとも呼ばれ、その側鎖の長さによってメナキノン-4、メナキノン-7の様に区別されている。この数字は側鎖を構成するイソプレン単位の数を表しており、それぞれMK-4、MK-7のように略記する。MK-4は動物体内に多く存在するもので、食餌から得たビタミンK1を動脈壁や膵臓、精巣などで変換している。原核生物はMK-6からMK-14という側鎖の長いメナキノンを合成し呼吸に利用している。摂取源としては食肉、鶏卵、乳製品などが挙げられるが、納豆には非常に多く含まれている。
- ビタミンK3
- メナジオンとも呼ばれ、動物体内で代謝されてビタミンK2となる。代表的な合成ビタミンKであるが、動物体内にも反応中間体としてわずかに存在する[1]。大量摂取により毒性を示すためサプリメントとしては使用されないが[2]、安価なビタミンK源として動物用飼料に添加されている[3]。
- ビタミンK4
- メナジオールとも呼ばれ、ビタミンK3の還元型である。
- ビタミンK5
- 4-アミノ-2-メチル-1-ナフトール。ビタミンK4の水酸基を1つアミノ基に置換したもの。
これら一群の化合物は動物体内でビタミンKとして作用するが、全く等価という訳ではない。
機能
ビタミンKはガンマグルタミルカルボキシラーゼ（別名ビタミンK依存的カルボキラーゼ）の補因子である。この酵素はGlaタンパク質と総称される一連のビタミンK依存性タンパク質の翻訳後修飾（カルボキシル化）に関わっており、その働きでGlaタンパク質の特定の位置にγ-カルボキシグルタミン酸(Gla)残基が生じ機能性が獲得される。Glaはグルタミン酸の4位の炭素がカルボキシル化され、1つの炭素原子に2つのカルボキシル基が結合した構造をしている。これによりカルシウムイオンをキレートすることができ、実際Glaタンパク質はカルシウムイオンの結合により活性化するものが多い。[4]
それ以外に、食事から摂取したビタミンKは生体内でMK-4に転換し[5][6]、核内レセプター（SXR/PXR）と結合しコラーゲン産生に関与していることが知られる[7]。
Glaタンパク質
ビタミンKがGlaタンパク質の成熟に関わるメカニズムは以下の通りである。
- ビタミンKは、ビタミンKエポキシド還元酵素(VKOR)により還元されビタミンKヒドロキノンになる。[8]
- ガンマグルタミルカルボキラーゼがビタミンKヒドロキノンをビタミンKエポキシドに酸化して、同時にタンパク質中の特定のグルタミン酸残基をカルボキシグルタミン酸に修飾する。[9][10]
- 生じたビタミンKエポキシドはVKORによってビタミンKに戻される。
これをビタミンKサイクルと呼び[11]、このサイクルが常にビタミンKを再生するのでビタミンKは欠乏しにくい。
Glaタンパク質はヒトの場合16個見付かっており、機能別に挙げると次の通りである。
- 血液凝固
- 凝固因子のプロトロンビン（prothrombin, factor II)、第VII因子(factor VII)、第IX因子(factor IX)、第X因子(factor X)、および凝固抑制因子のprotein C、protein S、protein Z。これらは肝臓で合成される。[12]
- 組織の石灰化
- 骨芽細胞が作るオステオカルシン(osteocalcin, bone Gla protein)とマトリックスGlaタンパク質(matrix Gla protein)[13]、ペリオスチン(periostin)[14]、およびGla-rich protein[15][16]。
- 細胞増殖因子
- Growth arrest-specific protein 6 (Gas6)[17]
- 機能不明
- Proline-rich g-carboxy glutamyl proteins (PRGPs) 1 and 2, and transmembrane g-carboxy glutamyl proteins (TMGs) 3 and 4.[18]
ガンマグルタミルカルボキラーゼがカルボキシル化するグルタミン酸残基は、Glaドメインと呼ばれる構造中に存在することが多い。
血液凝固とビタミンK
血液凝固に関わる多くの因子がビタミンK依存性タンパク質であり、ビタミンKは正常な血液凝固に必須である。成人では、通常の食事で血液凝固に関してビタミンK不足になることはほとんどないが、新生児、乳児、肝疾患等により、出血症が知られる。新生児用の粉ミルクにはビタミンKを添加することがある。また、産科では出生時、出生1週間、一か月健診などの頃合いでビタミンKシロップを投与する[19]。
骨代謝とビタミンK
ビタミンKのうちビタミンK2（MK-4）が骨粗鬆症の治療薬として利用されている。骨形成マーカーの１つであるオステオカルシンは、ビタミンKによって活性化され骨代謝を調節する。このオステオカルシンを十分に活性化するためには、血液凝固を維持するために必要なビタミンK量よりも多くのビタミンKを摂取しなければならない[20]。納豆を多く食べる習慣のある地方では、納豆をあまり食べない地方よりも骨折が少ないことが知られており、納豆に含まれるビタミンK2(MK-7）が骨折を予防する因子と考えられる[21]。ビタミンKのうち、MK-4やMK-7などのビタミンK2はオステオカルシンを活性化するだけでなく、骨組織に対して直接的に骨形成を促進し、骨の破壊を抑える効果がある[22]。また、ビタミンK2は、骨のコラーゲン生産を促進し、骨質を改善する点に特徴がある[23]。
動脈硬化とビタミンK
動脈にカルシウムが沈着する動脈石灰化が動脈硬化症の最も重要な症状の1つとして認識されている[24]。ビタミンK依存性タンパク質の1つであるマトリックスGlaタンパク質（MGP）を欠損したノックアウトマウスは、全身の動脈にカルシウムが沈着し死亡する[25]。ビタミンK阻害剤を投与した患者では、MGP欠損マウスと同様の動脈石灰化がみられる[26][27]。心臓病とビタミンK摂取量を調べた疫学研究で、ビタミンK2の摂取量が高い群では低い群と比べて動脈石灰化が抑制され、心臓病による死亡率が半分程度であったことが報告された[28]。また、臨床試験においてビタミンKを3年間投与すると血管の弾力性が維持されることも知られている[29]。
吸収・必要量・安全性
吸収
ビタミンKは、小腸から吸収されキロミクロンにとりこまれ、リンパを介して肝臓に移行する。肝臓では、アポリポタンパクEリセプターを介してキロミクロンレムナントから外れる。肝臓に運ばれたビタミンKは、血液凝固に関わる因子を活性化するために利用されるほか、LDLを介して血中を移動し臓器へ運ばれる。最終的には側鎖がω酸化ならびにβ酸化され、グルクロン酸抱合体となって尿から排泄される。 野菜類のビタミンKは吸収されにくく、サプリメントや植物油脂に含まれるビタミンKはよく吸収される[30][31]。ビタミンKの代謝は、K1，MK-4および側鎖の長いMKで非常に異なっていて、納豆に含まれるMK-7はよく吸収され活性が高く[32]、MK-4は半減期が非常に短い[33]。 腸内細菌は、長鎖MK（MK-8～MK-13）を多く作る。成人では腸内細菌の作るビタミンKにより必要量をまかなえると考えられていたが、腸内細菌由来のビタミンKを遠位消化管から吸収することは難しく[34]、腸内細菌由来のビタミンKの利用だけでは十分に得ることができない[35][36]。
一日所要量
「日本人の食事摂取基準」[37]において、ビタミンK摂取目安量は血液凝固を指標として決められている。
- 成人男子 65μg
- 成人女子 55μg
血液凝固を指標とした目安量は通常の食生活で充分に摂取されるため、欠乏症に陥ることはほとんどない。
「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン」[38]では、250-300μgの摂取を推奨している。
欠乏症
- 血液凝固能の低下。
- 新生児・乳児のビタミンK欠乏性頭蓋内出血。
- 新生児・乳児の腸内出血（新生児メレナ）。症状は、タール様の黒色便など。
- 潜在的な欠乏は、骨粗鬆症や骨折、動脈硬化。
過剰障害
- 経口摂取で副作用は知られておらず、食事摂取基準において許容上限摂取量は設定されていない[39]。
相互作用
ビタミンK製剤は抗血液凝固薬ワルファリンとは拮抗する成分であり、ワルファリンを摂取している患者には、ビタミンKの過剰摂取は禁忌である[40]。また、ワルファリンを服用している場合、納豆・青汁・クロレラなどの摂取は避けるべきであり、必ず医師と相談する必要がある。同様に、種々のビタミンKの作用を阻害するアンタゴニスト類(英語)の摂取にも注意が必要である。
特に多く含む食品
歴史
1929年、デンマーク人のカール・ピーター・ヘンリク・ダムはコレステロールの研究のためニワトリにコレステロール除去食を与える実験を行った。ニワトリは数週間のうちに出血し始めたが、コレステロール除去食に純粋なコレステロールを加えてもこの現象を止めることができなかった。つまりコレステロール以外の何かが一緒に除去されていることになり、それを凝血ビタミン(Koagulationsvitamin)と呼ぶことにした。これがビタミンKの発見である[41]。その構造や性質を明らかにしたのはセントルイス大学のエドワード・アダルバート・ドイジーらで[42]、二人は1943年のノーベル生理学・医学賞を受賞したが、ビタミンKの正確な機能が判明したのは1974年になってからである。
関連項目
- ビタミンK添加の乳幼児用人工乳が販売されている。
- 栄養機能食品
- ビタミンK2（メナキノン-7）高生産納豆菌（Bacillus subtilis OUV 23481株）を含む納豆が個別評価型の特定保健用食品として許可されている。
脚注
- ^ Al Rajabi, A. et al. (2012). “Deuterium-Labeled Phylloquinone Has Tissue-Specific Conversion to Menaquinone-4 among Fischer 344 Male Rats”. J. Nutr. 142 (5): 841-845. doi:10.3945/jn.111.155804.
- ^ “ビタミンK解説”. 「健康食品」の安全性・有効性情報. 国立健康・栄養研究所. 2014年11月13日閲覧。
- ^ 飼料及び飼料添加物の成分規格等に関する省令
- ^ Furie B, Bouchard BA, Furie BC (15 March 1999). “Vitamin K-dependent biosynthesis of gamma-carboxyglutamic acid”. Blood 93 (6): 1798–808. PMID 10068650.
- ^ Komai et al Vitamin K metabolism. Menaquinone-4 (MK-4) formation from ingested VK analogues and its potent relation to bone function. Clin Calcium 17, 16632-1672(2007).
- ^ Nakagawa K,et al: Identification of UBIAD1 as a novel human menaquinone-4 biosynthetic enzyme. Nature 2010, 468:117-121.
- ^ Ichikawa T et al: Steroid and xenobiotic receptor SXR mediates vitamin K2-activated transcription of extracellular matrix-related genes and collagen accumulation in osteoblastic cells. J Biol Chem 2006, 281:16927-16934.
- ^ Oldenburg J, Bevans CG, Müller CR, Watzka M (2006). “Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1): the key protein of the vitamin K cycle”. Antioxid. Redox Signal. 8 (3–4): 347–53. doi:10.1089/ars.2006.8.347. PMID 16677080.
- ^ Suttie JW (1985). “Vitamin K-dependent carboxylase”. Annu. Rev. Biochem. 54: 459–77. doi:10.1146/annurev.bi.54.070185.002331. PMID 3896125.
- ^ Presnell SR, Stafford DW (2002). “The vitamin K-dependent carboxylase”. Thromb. Haemost. 87 (6): 937–46. PMID 12083499.
- ^ Stafford DW (2005). “The vitamin K cycle”. J. Thromb. Haemost. 3 (8): 1873–8. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01419.x. PMID 16102054.
- ^ Mann KG (1999). “Biochemistry and physiology of blood coagulation”. Thromb. Haemost. 82 (2): 165–74. PMID 10605701.
- ^ Price PA (1988). “Role of vitamin-K-dependent proteins in bone metabolism”. Annu. Rev. Nutr. 8: 565–83. doi:10.1146/annurev.nu.08.070188.003025. PMID 3060178.
- ^ Coutu DL, Wu JH, Monette A, Rivard GE, Blostein MD, Galipeau J (2008). “Periostin, a member of a novel family of vitamin K-dependent proteins, is expressed by mesenchymal stromal cells”. J. Biol. Chem. 283 (26): 17991–18001. doi:10.1074/jbc.M708029200. PMID 18450759.
- ^ Viegas, C. S. B.; Simes, D. C.; Laizé, V.; Williamson, M. K.; Price, P. A.; Cancela, M. L. (2008). “Gla-rich Protein (GRP), A New Vitamin K-dependent Protein Identified from Sturgeon Cartilage and Highly Conserved in Vertebrates”. Journal of Biological Chemistry 283 (52): 36655–36664. doi:10.1074/jbc.M802761200. PMC 2605998. PMID 18836183.
- ^ Viegas, C. S. B.; Cavaco, S.; Neves, P. L.; Ferreira, A.; João, A.; Williamson, M. K.; Price, P. A.; Cancela, M. L. et al. (2009). “Gla-Rich Protein is a Novel Vitamin K-Dependent Protein Present in Serum That Accumulates at Sites of Pathological Calcifications”. The American Journal of Pathology 175 (6): 2288–2298. doi:10.2353/ajpath.2009.090474. PMC 2789615. PMID 19893032.
- ^ Hafizi S, Dahlbäck B (2006). “Gas6 and protein S. Vitamin K-dependent ligands for the Axl receptor tyrosine kinase subfamily”. FEBS J. 273 (23): 5231–44. doi:10.1111/j.1742-4658.2006.05529.x. PMID 17064312.
- ^ Kulman JD, Harris JE, Xie L, Davie EW (2007). “Proline-rich Gla protein 2 is a cell-surface vitamin K-dependent protein that binds to the transcriptional coactivator Yes-associated protein”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (21): 8767–72. doi:10.1073/pnas.0703195104. PMC 1885577. PMID 17502622.
- ^ 新生児に対するビタミンKの予防投与役に立つ医薬品情報]
- ^ Booth et al.Dietary phylloquinone depletion and repletion in older women. J. Nutr., 133, 2565-2569 (2003)
- ^ M. Kaneki et al.Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip-fracture risk. Nutrition 17, 315-321(2001)
- ^ Yamaguchi, M and Weitzmann, M.N. Vitamin K2 stimulates osteoblastogenesis and suppresses osteoclastogenesis by suppressing NF-κB activation. Int. J. Mol. Med., 27, 3–14 (2011)
- ^ Amizuka et al Clinical Calcium 19, 1788-1796
- ^ Rosenhek R. et al. N. Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis. Engl. J. Med. 343, 611-617 (2000)
- ^ Luo G. et al. Sponataneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature, 386, 78-81 (1997)
- ^ Schurgers, LJ. et al. Oral anticoagulant treatment: friend or foe in cardiovasculare disease? Blood 104, 3231-3232 (2004)
- ^ Rennenberg, R.J. et al. Chronic coumarin treatment is associated with increased extracoronary arterial calcification in humans. Blood, 115, 5121-5123 (2010)
- ^ Geleijnse J.M. et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J. Nutr. 134, 3100-3105 (2004)
- ^ L.A. Braam et al. Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow-up study. Thromb. Haemost, 91, 373-380 (2004)
- ^ Gijsbers et al,Effect of food composition on vitamin K absorption in human volunteers. Br. J. Nutr. 76, 223-229 (1996)
- ^ [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10356087 A.K. Garber et al. Comparison of phylloquinone bioavailability from food sources or a supplement in human subjects. J. Nutr. 129, 1201-1203 (1999)]
- ^ Schurgers L.J. et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood, 109, 3279–3283 (2007)
- ^ Sato T. et al. Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women. Nutr. J. 11. 93(2012)
- ^ B.H. Will & J.W. Suttie. J. Nutr. (1992) 122, 953-958.
- ^ J.W. Suttie et al. Vitamin K deficiency from dietary vitamin K restriction in humans. Am. J. Clin. Nutr.,47, 475-480 (1988)
- ^ G. Ferland et al. Dietary induced subclinical vitamin K deficiency in normal human subjects. J. Clin. Invest. 91, 1761-1768 (1993)
- ^ 日本人の食事摂取基準(2010年版)
- ^ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2011年版
- ^ 日本人の食事摂取基準(2010年版)
- ^ ワルファリンと納豆などのビタミンK含有食品 熊本県薬剤師会
- ^ Dam, H. (1935). “The Antihæmorrhagic Vitamin of the Chick.: Occurrence And Chemical Nature”. Nature 135 (3417): 652–653. doi:10.1038/135652b0.
- ^ MacCorquodale, D. W.; Binkley, S. B.; Thayer, S. A.; Doisy, E. A. (1939). “On the constitution of Vitamin K1”. Journal of the American Chemical Society 61 (7): 1928–1929. doi:10.1021/ja01876a510.
外部リンク
- ビタミンK含有食品の一覧表について医薬品情報21
- ビタミンKの多い食品と、食品のビタミンKの含有量一覧表「簡単！栄養andカロリー計算」
- 食品とワルファリンカリウム（製品名：ワーファリン）に関するお問い合わせについてエーザイ