KRAS

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V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog

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Available structures
PDB Ortholog search: PDBe, RCSB
識別記号
記号英語版 KRAS; C-K-RAS; K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; KI-RAS; KRAS1; KRAS2; NS; NS3; RASK2
その他ID OMIM英語版190070 MGI英語版96680 HomoloGene英語版37990 GeneCards: KRAS Gene
RNA発現パターン
PBB GE KRAS 204009 s at tn.png
PBB GE KRAS 204010 s at tn.png
PBB GE KRAS 214352 s at tn.png
その他参照発現データ
オルソログ
ヒト マウス
Entrez英語版 3845 16653
Ensembl英語版 ENSG00000133703 ENSMUSG00000030265
UniProt英語版 P01116 P32883
RefSeq (mRNA) NM_004985.3 NM_021284.6
RefSeq (protein) NP_004976.2 NP_067259.4
Location (UCSC) Chr 12:
25.36 - 25.4 Mb
Chr 6:
145.22 - 145.25 Mb
PubMed search [2] [3]

GTPアーゼKRasは、ヒトKRAS遺伝子にコードされるタンパク質の一種である[1][2]カーステン・ラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ(v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)としても知られている。K-rasとも呼ばれる。

H-ras、N-ras、K-rasのrasがん遺伝子とされるもののひとつで、現在EGFR(上皮成長因子受容体)が出す細胞増殖のシグナルをに伝達して、細胞増殖を進めるアクセルとしての機能を持つと考えられる。また、K-ras遺伝子の変異とがん化の促進に関係があると考えられている。

正常なKRAS遺伝子のタンパク質産物は、正常な組織シグナル伝達において必須の機能を果たすが、KRAS遺伝子の変異は多くのがんの発生における必須段階である[3]。その他のRasファミリーのメンバーと同様に、KRASタンパク質はGTPアーゼであり、多くのシグナル伝達経路において上流に位置する。KRASは、C末端イソプレニル基が存在するため、通常は細胞膜につながっている。

機能[編集]

KRASは分子オン/オフスイッチとして働く。オンになると、成長因子C-RafおよびPI3キナーゼといったその他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を集めて活性化させる。KRASは活性化状態ではGTPに結合し、このヌクレオチドの末端リン酸基を切断しGDPに変換する酵素活性を有する。GTPがGDPに変換されると、KRASのスイッチはオフとなる。変換の速度は通常遅いが、GTPアーゼ活性化タンパク質 (GAP) に属する付属タンパク質(例えばRasGAP)によって劇的に加速される。同様に、KRASは結合ヌクレオチドの放出を推し進めるグアニンヌクレオチド交換因子 (GEF) のタンパク質(例えばSOS1)に結合できる。その後、KRASは細胞質基質に存在するGTPに結合し、GEFはras-GTPから離れる。

臨床的重要性[編集]

このがん原遺伝子は、ほ乳類ras遺伝子ファミリーからのカーステンrasがん遺伝子ホモログである。単一のアミノ酸置換、特に一塩基置換が活性化変異の原因である。変異により形質転換したタンパク質は、肺腺がん英語版や粘液腺腫、膵臓腺管がん大腸癌を含む様々な悪性腫瘍に関わっている。

いくつかの生殖細胞系列英語版KRAS変異はヌーナン症候群英語版[4]およびCFC症候群英語版[5]に関わっていることが明らかにされている。

白血病、大腸癌[6]膵癌[7]肺癌[8]では、高い率で体細胞KRAS変異が見られる。

大腸癌[編集]

変異の発生順は、KRAS変異の効果において重要である。大腸癌に関しては、最初のKRAS変異は一般的に自己制御的過形成あるいは境界病変へとつながるが、これがAPC変異英語版の後に起こると、がんに進行することが多い[9]

KRAS変異により、大腸癌のパニツムマブおよびセツキシマブ治療に対する非常に低い反応が予測される[10]。現在、大腸癌患者がEGFR阻害薬の一つに応答するかどうかを予測する最も信頼できる手法は、KRASをコードする遺伝子のある「活性化」変異(大腸癌の40%に起こっている)について調べることである。変異したKRAS遺伝子を発現している腫瘍を有する患者はセツキシマブあるいはパニツムマブに応答しないことが研究により示されている[11]

野生型(正常)KRAS遺伝子の存在はこれらの薬の有効性を保障しないが、数多くの大規模研究[12][13]は、KRAS野生型腫瘍を持つmCRC(転移性大腸癌)患者に対してセツキシマブ顕著な効果を示すことが明らかにされている。2009年に発表された、第III相CRYSTAL試験(Cetuximab combined with iRinotecan in first-line therapY for metaSTatic colorectAL cancer:切除不能再発大腸がんのファーストライン療法においてイリノテカンと併用したセツキシマブ)では、セツキシマブと抗がん剤の組合せで治療した野生型KRAS遺伝子を持つ患者は、抗がん剤のみで治療した患者と比較して59%にものぼる奏効率を示した。また、KRAS野生型遺伝子を持つ患者では、化学療法のみを受けた患者と比較して病気の進行のリスクが32%低下した[13]

肺癌[編集]

患者が上皮成長因子受容体 (EGFR) における変異に対して陽性か陰性かどうかで、患者がエルロチニブといったEGFR薬にどのように反応するかが予測される。EGFR陽性患者はエルロチニブに対して60%という優れた奏効率を示した。しかしながら、KRAS陽性よびEGFR陽性は一般的に相互排他的である[14][15][16]。KRAS陽性の肺癌患者のエルロチニブに対する奏効率は5%あるいはそれ以下と見積られている[14]

KRAS検査[編集]

2009年7月、アメリカ食品医薬品局 (FDA) は、転移性大腸癌の治療に適応される2種類の抗EGFRモノクローナル抗体薬(パニツムマブおよびセツキシマブ)の表示を、KRAS変異に関する情報を含むように改訂した[17]

相互作用[編集]

KRASは以下のタンパク質と相互作用することが明らかにされている。

抗がん剤とKRAS[編集]

大腸がんの治療薬セツキシマブ (Cetuximab) などの上皮成長因子受容体 (EGFR=Epidermal Growth Factor Receptor) に結合してその働きを阻害することで効果を狙う分子標的薬では、KRAS遺伝子の変異が存在すると薬理効果が期待できない(使えない)可能性が高いとの知見がある。このため、がんの化学療法の治療方法の選択のために行われる「K-ras遺伝子のcodon12やcodon13の変異解析(変異の有無)」のことをKRASと表記する場合がある。

  • codon12 GGT  変異はいろいろ。
  • codon13 GGC   変異はGGC->GAC と変異するのがほとんど。

反面KRAS遺伝子の一部に変異があっても、「肺がんの治療薬メトトレキサートやペメトレキセドなどの葉酸代謝拮抗薬(抗がん剤)は、がん細胞に遺伝子増幅が見られない非小細胞肺癌の患者には薬効が大きく期待できる」[23]とされる 。

脚注[編集]

  1. ^ McGrath JP, Capon DJ, Smith DH, Chen EY, Seeburg PH, Goeddel DV, Levinson AD (1983). “Structure and organization of the human Ki-ras proto-oncogene and a related processed pseudogene”. Nature 304 (5926): 501–6. doi:10.1038/304501a0. PMID 6308466. 
  2. ^ Popescu NC, Amsbaugh SC, DiPaolo JA, Tronick SR, Aaronson SA, Swan DC (March 1985). “Chromosomal localization of three human ras genes by in situ molecular hybridization”. Somat. Cell Mol. Genet. 11 (2): 149–55. doi:10.1007/BF01534703. PMID 3856955. 
  3. ^ Kranenburg O (November 2005). “The KRAS oncogene: past, present, and future”. Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 81–2. doi:10.1016/j.bbcan.2005.10.001. PMID 16269215. 
  4. ^ Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, et al. (2006). “Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome”. Nat. Genet. 38 (3): 331–6. doi:10.1038/ng1748. PMID 16474405. 
  5. ^ Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, et al. (2006). “Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome”. Nat. Genet. 38 (3): 294–6. doi:10.1038/ng1749. PMID 16474404. 
  6. ^ Burmer GC, Loeb LA (1989). “Mutations in the KRAS2 oncogene during progressive stages of human colon carcinoma”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (7): 2403–7. doi:10.1073/pnas.86.7.2403. PMC 286921. PMID 2648401. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=286921. 
  7. ^ Almoguera C, Shibata D, Forrester K, Martin J, Arnheim N, Perucho M (1988). “Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes”. Cell 53 (4): 549–54. doi:10.1016/0092-8674(88)90571-5. PMID 2453289. 
  8. ^ Tam IY, Chung LP, Suen WS, et al. (2006). “Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features”. Clin. Cancer Res. 12 (5): 1647–53. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-1981. PMID 16533793. 
  9. ^ Vogelstein B, Kinzler KW (2004). “Cancer genes and the pathways they control”. Nat. Med. 10 (8): 789-99. doi:10.1038/nm1087. PMID 15286780. 
  10. ^ Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al. (2006). “KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer”. Cancer Res. 66 (8): 3992–5. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0191. PMID 16618717. 
  11. ^ L. van Epps, PhD, Heather (Winter, 2008). “Bittersweet Gene: A gene called KRAS can predict which colorectal cancers will respond to a certain type of treatment—and which will not.”. CURE (Cancer Updates, Research and Education). http://www.curetoday.com/index.cfm/fuseaction/article.show/id/2/article_id/943 
  12. ^ Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann JT, Aparicio J, de Braud F, Donea S, Ludwig H, Schuch G, Stroh C, Loos AH, Zubel A, Koralewski P (February 2009). “Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer”. J. Clin. Oncol. 27 (5): 663–71. doi:10.1200/JCO.2008.20.8397. PMID 19114683. 
  13. ^ a b Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A, D'Haens G, Pintér T, Lim R, Bodoky G, Roh JK, Folprecht G, Ruff P, Stroh C, Tejpar S, Schlichting M, Nippgen J, Rougier P (April 2009). “Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer”. N. Engl. J. Med. 360 (14): 1408–17. doi:10.1056/NEJMoa0805019. PMID 19339720. 
  14. ^ a b Suda K, Tomizawa K, Mitsudomi T (March 2010). “Biological and clinical significance of KRAS mutations in lung cancer: an oncogenic driver that contrasts with EGFR mutation”. Cancer Metastasis Rev. 29 (1): 49–60. doi:10.1007/s10555-010-9209-4. PMID 20108024. 
  15. ^ Riely GJ, Marks J, Pao W (April 2009). “KRAS mutations in non-small cell lung cancer”. Proc Am Thorac Soc 6 (2): 201–5. doi:10.1513/pats.200809-107LC. PMID 19349489. 
  16. ^ Pao W, Wang TY, Riely GJ, Miller VA, Pan Q, Ladanyi M, Zakowski MF, Heelan RT, Kris MG, Varmus HE (January 2005). “KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib”. PLoS Med. 2 (1): e17. doi:10.1371/journal.pmed.0020017. PMC 545207. PMID 15696205. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=545207. 
  17. ^ OncoGenetics.Org (2009年7月). “FDA updates Vectibix and Erbitux labels with KRAS testing info”. OncoGenetics.Org. 2009年7月20日閲覧。 [リンク切れ]
  18. ^ a b Li W, Han M, Guan KL (April 2000). “The leucine-rich repeat protein SUR-8 enhances MAP kinase activation and forms a complex with Ras and Raf”. Genes Dev. 14 (8): 895–900. PMC 316541. PMID 10783161. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=316541. 
  19. ^ Kiyono M, Kato J, Kataoka T, Kaziro Y, Satoh T (September 2000). “Stimulation of Ras guanine nucleotide exchange activity of Ras-GRF1/CDC25(Mm) upon tyrosine phosphorylation by the Cdc42-regulated kinase ACK1”. J. Biol. Chem. 275 (38): 29788–93. doi:10.1074/jbc.M001378200. PMID 10882715. 
  20. ^ Rubio I, Wittig U, Meyer C, Heinze R, Kadereit D, Waldmann H, Downward J, Wetzker R (November 1999). “Farnesylation of Ras is important for the interaction with phosphoinositide 3-kinase gamma”. Eur. J. Biochem. 266 (1): 70–82. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00815.x. PMID 10542052. 
  21. ^ Spaargaren M, Bischoff JR (December 1994). “Identification of the guanine nucleotide dissociation stimulator for Ral as a putative effector molecule of R-ras, H-ras, K-ras, and Rap”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (26): 12609–13. doi:10.1073/pnas.91.26.12609. PMC 45488. PMID 7809086. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=45488. 
  22. ^ Vos MD, Ellis CA, Elam C, Ulku AS, Taylor BJ, Clark GJ (July 2003). “RASSF2 is a novel K-Ras-specific effector and potential tumor suppressor”. J. Biol. Chem. 278 (30): 28045–51. doi:10.1074/jbc.M300554200. PMID 12732644. 
  23. ^ NSCLCのKRAS遺伝子変異と増幅が葉酸代謝拮抗薬の効果に関係がある可能性【AACR-NIH-EORTC 2011】 [1]

推薦文献[編集]

  • Kahn S, Yamamoto F, Almoguera C, et al. (1987). “The c-K-ras gene and human cancer (review).”. Anticancer Res. 7 (4A): 639–52. PMID 3310850. 
  • Yamamoto F, Nakano H, Neville C, Perucho M (1985). “Structure and mechanisms of activation of c-K-ras oncogenes in human lung cancer.”. Prog. Med. Virol. 32: 101–14. PMID 3895297. 
  • Porta M, Ayude D, Alguacil J, Jariod M (2003). “Exploring environmental causes of altered ras effects: fragmentation plus integration?”. Mol. Carcinog. 36 (2): 45–52. doi:10.1002/mc.10093. PMID 12557259. 
  • Smakman N, Borel Rinkes IH, Voest EE, Kranenburg O (2006). “Control of colorectal metastasis formation by K-Ras.”. Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 103–14. doi:10.1016/j.bbcan.2005.07.001. PMID 16098678. 
  • Castagnola P, Giaretti W (2006). “Mutant KRAS, chromosomal instability and prognosis in colorectal cancer.”. Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 115–25. doi:10.1016/j.bbcan.2005.06.003. PMID 16112461. 
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  • Pretlow TP, Pretlow TG (2006). “Mutant KRAS in aberrant crypt foci (ACF): initiation of colorectal cancer?”. Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 83–96. doi:10.1016/j.bbcan.2005.06.002. PMID 16219426. 
  • Su YH, Wang M, Aiamkitsumrit B, et al. (2007). “Detection of a K-ras mutation in urine of patients with colorectal cancer.”. Cancer biomarkers : section a of Disease markers 1 (2–3): 177–82. PMID 17192038. 

関連項目[編集]

外部リンク[編集]