エピトープ

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エピトープ（英: epitope）は、抗原決定基（英: antigenic determinant）とも呼ばれ、免疫系、特に抗体、B細胞、T細胞によって認識される抗原の一部である。抗体は、病原微生物や高分子物質などの抗原と結合する際、その全体を認識するわけではなく、抗原の比較的小さな特定の部分のみを認識して結合する。この抗体結合部位を抗原のエピトープと呼ぶ。エピトープは抗原性のための最小単位である。 特定抗原の侵入により生成された抗体は，その抗原と同一あるいは類似のエピトープを持つものとしか反応しない。通常、複数のエピトープが1つの抗原に含まれている。エピトープに結合する抗体の部分はパラトープ（英: paratope）と呼ばれる。エピトープは通常、非自己タンパク質であるが、（自己免疫疾患のように）認識できる宿主由来のゲノム配列もエピトープである。

タンパク質抗原のエピトープは、その構造やパラトープとの相互作用によって、配座エピトープ（英語版）と線状エピトープ（英語版）の2つに分類される[1]。配座エピトープと線状エピトープは、そのエピトープが採る三次元立体配座（関与するエピトープ残基の表面の特徴と、抗原の他のセグメントの形状または三次構造によって決定される）に基づいてパラトープと相互作用する。配座エピトープは、不連続なアミノ酸残基の相互作用によって決まる三次元的立体配座によって形成される。対照的に、線状エピトープは、連続したアミノ酸残基の相互作用によって決まる三次元的立体配座によって形成される。したがって線状エピトープは、関与するアミノ酸の一次構造だけで決まるわけではない。そのようなアミノ酸残基に隣接する残基や、抗原のより遠くにあるアミノ酸残基は、一次構造残基がエピトープの三次元立体配座をとる能力に影響を与える[2][3][4][5][6]。立体構造的なエピトープの割合は不明である[要出典]。

機能[編集]

T細胞エピトープ[編集]

T細胞エピトープは、T細胞受容体に結合する抗原部分である。T細胞エピトープは[7]、抗原提示細胞の表面に提示され、これは主要組織適合性複合体（MHC）分子と結合している。ヒトの場合、プロフェッショナルな抗原提示細胞は、MHCクラスIIのペプチドを提示するように特化されているが、ほとんどの有核体細胞はMHCクラスIのペプチドを提示する。MHCクラスI分子が提示するT細胞エピトープは、典型的には8～11アミノ酸長のペプチドであるが、MHCクラスII分子は13～17アミノ酸長さのより長いペプチドを提示し[8]、また非古典的MHC分子は糖脂質などの非ペプチド性エピトープも提示する。

B細胞エピトープ[編集]

免疫グロブリンや抗体が結合する抗原の部分をB細胞エピトープと呼ぶ[9]。T細胞エピトープと同様に、B細胞エピトープも配座と線状の2つのグループに分けられる[9]。B細胞エピトープは主に配座である[10][11]。四次構造を考慮すると、さらにエピトープの種類が増える[11]。タンパク質サブユニットが凝集することでマスクされるエピトープはクリプトトープ（英語版）と呼ばれる[11]。ネオトープとは、特定の四次構造にあるときにのみ認識されるエピトープで、エピトープの残基は複数のタンパク質サブユニットにまたがることがある[11]。ネオトープは、サブユニットが解離すると認識されなくなる[11]。

交差活性[編集]

エピトープは時に交差反応を起こす。この性質を利用して、免疫系は抗イディオタイプ抗体による制御を行っている（ノーベル賞受賞者のニールス・イェルネによって最初に提唱された）。ある抗体が抗原のエピトープに結合すると、そのパラトープが別の抗体のエピトープになり、別の抗体がそのエピトープに結合する可能性がある。この二次抗体がIgMクラスのものであれば、その結合によって免疫応答がアップレギュレートする可能性があり、二次抗体がIgGクラスであれば、その結合は免疫応答をダウンレギュレートする可能性がある[要出典]。

エピトープマッピング[編集]

詳細は「en:Epitope mapping」を参照

エピトープマッピング（英語版）は、抗体が標的抗原（通常はタンパク質）に結合する部位（エピトープ）を実験的に特定するプロセスである。抗体の結合部位を特定し、その特性を明らかにすることは、新しい治療薬、ワクチン、診断法の発見と開発に役立つ。またエピトープの特徴を明らかにすることで、抗体の結合メカニズムを解明し、知的財産権（特許）の保護を強化することができる。

T細胞エピトープマッピング[編集]

MHCクラスIおよびIIのエピトープは、計算手段だけで確実に予測することができるが[12]、すべてのin-silico T細胞エピトープ予測アルゴリズムの精度が同等であるとは限らない[13]。ペプチド-MHC結合を予測する方法には、大きく分けてデータ駆動型と構造ベースの2種類がある[9]。構造ベースの手法は、ペプチド-MHC構造をモデル化するもので、膨大な計算能力を必要とする[9]。データ駆動型の手法は、構造ベースの手法よりも高い予測性能を持っている[9]。データ駆動型の手法は、MHC分子に結合するペプチド配列に基づいて、ペプチド-MHC結合を予測する[9]。科学者は、T細胞エピトープを特定することで、T細胞を追跡し、表現型を捉え、刺激することができる[14]。

B細胞エピトープマッピング[編集]

エピトープマッピングには大きく分けて、構造研究と機能研究の2つの方法がある[15]。エピトープを構造的にマッピングする方法としては、X線結晶構造解析、核磁気共鳴、電子顕微鏡などがある[15]。Ag-Ab複合体のX線結晶構造解析は、エピトープを構造的にマッピングする正確な方法と考えられている[15]。核磁気共鳴を利用して、Ag-Ab複合体に関するデータを利用してエピトープをマッピングすることができる[15]。この方法は結晶化を必要としないが、小さなペプチドやタンパク質にしか使えない[15]。電子顕微鏡は、ウイルス粒子のような大きな抗原のエピトープを局在化させることができる低解像度の方法である[15]。

エピトープを機能的にマッピングする方法は、ウエスタンブロット、ドットブロット、および/またはELISAなどの結合アッセイを用いて、抗体の結合を決定することがよくある[15]。競合法では、2つのモノクローナル抗体（mAB）が同時に抗原に結合できるかどうか、あるいは同じ部位に結合するために互いに競合するかどうかを調べることを目的としている[15]。もう一つの手法は、構造的に複雑なタンパク質上の配座エピトープを迅速にマッピングするために開発されたエピトープ・マッピング戦略であるハイスループット突然変異誘発法（英語版）である[16]。突然変異誘発法では、エピトープをマッピングするために、個々の残基にランダム/部位特異的な指向の変異を加える[15]。B細胞エピトープマッピングは、抗体療法、ペプチドベースのワクチン、および免疫診断ツールの開発に利用できる[15]。

エピトープタグ[編集]

詳細は「タンパク質タグ」を参照

エピトープは、プロテオミクスや他の遺伝子産物の研究によく使われる。組換えDNA技術を用いて、一般的な抗体で認識されるエピトープをコードする遺伝子配列を遺伝子に融合させることができる。合成後に得られたエピトープタグにより、抗体はタンパク質や他の遺伝子産物を見つけることができ、局在化、精製、さらに分子特性を調べるための実験技術を可能にする。この目的のために使用される一般的なエピトープは、Myc-tag, HA-tag, FLAGタグ, GSTタグ, 6xHis,[17] V5-tag, OLLASである[18]。また、ペプチドには、ペプチドと共有結合を形成するタンパク質が結合し、不可逆的な固定化を可能にする[19]。これらの戦略は、「エピトープに焦点を当てた」ワクチン設計の開発にもうまく適用されている[20][21]。

エピトープベースのワクチン[編集]

詳細は「ペプチドワクチン」を参照

最初のエピトープベースのワクチンは、1985年にJacobらによって開発された[22]。エピトープベースのワクチンは、単離されたB細胞またはT細胞エピトープを用いて体液性および細胞性免疫応答を刺激する[22]。これらのワクチンは、複数のエピトープを使用してその有効性を高めることができる[22]。ワクチンに使用するエピトープを見つけるために、in silicoマッピングがよく使われる[22]。候補となるエピトープが見つかると、そのコンストラクト（構築物）が設計され、ワクチン効率性が検証される[22]。エピトープベースのワクチンは一般的に安全であるが、考えられる副作用の1つはサイトカインストームである[22]。 

新生抗原決定基[編集]

新生抗原決定基（neoantigenic determinant）は、新生抗原（これまで免疫系に認識されていなかった新たに形成された抗原）上のエピトープである[23]。新生抗原は、しばしば腫瘍抗原と関連していて、発がん性細胞の中に見られる[24]。タンパク質がグリコシル化、リン酸化、またはタンパク質分解などの生化学的経路内でさらに修飾されると、新生抗原、ひいては新生抗原決定基が形成される可能性がある。これは、タンパク質の構造を変えることにより新たなエピトープを生み出すことができ、このエピトープが新たな抗原決定基を生むことから、新生抗原決定基と呼ばれている。認識には個別の特異的な抗体が必要である。

脚注[編集]

  1. ^ Huang J, Honda W (April 2006). “CED: a conformational epitope database”. BMC Immunology 7: 7. doi:10.1186/1471-2172-7-7. PMC 1513601. PMID 16603068. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1513601/. 
  2. ^ Anfinsen CB (July 1973). “Principles that govern the folding of protein chains”. Science 181 (4096): 223–30. Bibcode: 1973Sci...181..223A. doi:10.1126/science.181.4096.223. PMID 4124164. 
  3. ^ Bergmann CC, Tong L, Cua R, Sensintaffar J, Stohlman S (August 1994). “Differential effects of flanking residues on presentation of epitopes from chimeric peptides”. Journal of Virology 68 (8): 5306–10. doi:10.1128/JVI.68.8.5306-5310.1994. PMC 236480. PMID 7518534. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC236480/. 
  4. ^ Bergmann CC, Yao Q, Ho CK, Buckwold SL (October 1996). “Flanking residues alter antigenicity and immunogenicity of multi-unit CTL epitopes”. Journal of Immunology 157 (8): 3242–9. PMID 8871618. 
  5. ^ Briggs S, Price MR, Tendler SJ (1993). “Fine specificity of antibody recognition of carcinoma-associated epithelial mucins: antibody binding to synthetic peptide epitopes”. European Journal of Cancer 29A (2): 230–7. doi:10.1016/0959-8049(93)90181-E. PMID 7678496. 
  6. ^ Craig L, Sanschagrin PC, Rozek A, Lackie S, Kuhn LA, Scott JK (August 1998). “The role of structure in antibody cross-reactivity between peptides and folded proteins”. Journal of Molecular Biology 281 (1): 183–201. doi:10.1006/jmbi.1998.1907. PMID 9680484. 
  7. ^ Steers NJ, Currier JR, Jobe O, Tovanabutra S, Ratto-Kim S, Marovich MA, Kim JH, Michael NL, Alving CR, Rao M (June 2014). “Designing the epitope flanking regions for optimal generation of CTL epitopes”. Vaccine 32 (28): 3509–16. doi:10.1016/j.vaccine.2014.04.039. PMID 24795226. 
  8. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). Molecular biology of the cell (4th ed.). New York: Garland Science. p. 1401. ISBN 978-0-8153-3218-3 
  9. ^ a b c d e f Sanchez-Trincado JL, Gomez-Perosanz M, Reche PA (2017-12-28). “Fundamentals and Methods for T- and B-Cell Epitope Prediction”. Journal of Immunology Research 2017: 2680160. doi:10.1155/2017/2680160. PMC 5763123. PMID 29445754. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5763123/. 
  10. ^ El-Manzalawy Y, Honavar V (November 2010). “Recent advances in B-cell epitope prediction methods”. Immunome Research 6 Suppl 2 (Suppl 2): S2. doi:10.1186/1745-7580-6-S2-S2. PMC 2981878. PMID 21067544. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2981878/. 
  11. ^ a b c d e Epitope Mapping Protocols. Methods in Molecular Biology™. 524. Totowa, NJ: Humana Press. (2009). doi:10.1007/978-1-59745-450-6. ISBN 978-1-934115-17-6 
  12. ^ Koren E, De Groot AS, Jawa V, Beck KD, Boone T, Rivera D, Li L, Mytych D, Koscec M, Weeraratne D, Swanson S, Martin W (July 2007). “Clinical validation of the "in silico" prediction of immunogenicity of a human recombinant therapeutic protein”. Clinical Immunology 124 (1): 26–32. doi:10.1016/j.clim.2007.03.544. PMID 17490912. https://digitalcommons.uri.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1050&context=immunology_facpubs. 
  13. ^ De Groot AS, Martin W (May 2009). “Reducing risk, improving outcomes: bioengineering less immunogenic protein therapeutics”. Clinical Immunology 131 (2): 189–201. doi:10.1016/j.clim.2009.01.009. PMID 19269256. 
  14. ^ Peters B, Nielsen M, Sette A (April 2020). “T Cell Epitope Predictions”. Annual Review of Immunology 38 (1): 123–145. doi:10.1146/annurev-immunol-082119-124838. PMID 32045313. 
  15. ^ a b c d e f g h i j Potocnakova L, Bhide M, Pulzova LB (2016). “An Introduction to B-Cell Epitope Mapping and In Silico Epitope Prediction”. Journal of Immunology Research 2016: 6760830. doi:10.1155/2016/6760830. PMC 5227168. PMID 28127568. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5227168/. 
  16. ^ Davidson E, Doranz BJ (September 2014). “A high-throughput shotgun mutagenesis approach to mapping B-cell antibody epitopes”. Immunology 143 (1): 13–20. doi:10.1111/imm.12323. PMC 4137951. PMID 24854488. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4137951/. 
  17. ^ Walker J, Rapley R (2008). Molecular bio-methods handbook. Humana Press. p. 467. ISBN 978-1-60327-374-9 
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  20. ^ Correia BE, Bates JT, Loomis RJ, Baneyx G, Carrico C, Jardine JG, Rupert P, Correnti C, Kalyuzhniy O, Vittal V, Connell MJ, Stevens E, Schroeter A, Chen M, Macpherson S, Serra AM, Adachi Y, Holmes MA, Li Y, Klevit RE, Graham BS, Wyatt RT, Baker D, Strong RK, Crowe JE, Johnson PR, Schief WR (March 2014). “Proof of principle for epitope-focused vaccine design”. Nature 507 (7491): 201–6. Bibcode: 2014Natur.507..201C. doi:10.1038/nature12966. PMC 4260937. PMID 24499818. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4260937/. 
  21. ^ McBurney SP, Sunshine JE, Gabriel S, Huynh JP, Sutton WF, Fuller DH, Haigwood NL, Messer WB (June 2016). “Evaluation of protection induced by a dengue virus serotype 2 envelope domain III protein scaffold/DNA vaccine in non-human primates”. Vaccine 34 (30): 3500–7. doi:10.1016/j.vaccine.2016.03.108. PMC 4959041. PMID 27085173. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4959041/. 
  22. ^ a b c d e f Parvizpour S, Pourseif MM, Razmara J, Rafi MA, Omidi Y (June 2020). “Epitope-based vaccine design: a comprehensive overview of bioinformatics approaches”. Drug Discovery Today 25 (6): 1034–1042. doi:10.1016/j.drudis.2020.03.006. PMID 32205198. 
  23. ^ Hans-Werner V (2005). “Neoantigen-Forming Chemicals”. Encyclopedic Reference of Immunotoxicology. p. 475. doi:10.1007/3-540-27806-0_1063. ISBN 978-3-540-44172-4 
  24. ^ Neoantigen. (n.d.) Mosby's Medical Dictionary, 8th edition. (2009). Retrieved February 9, 2015 from Medical Dictionary Online

参考文献[編集]

  • 鹿江雅光ほか編集　『最新家畜微生物学』　朝倉書店　1998年　ISBN 4254460198

関連項目[編集]

外部リンク[編集]

エピトープ予測法[編集]

エピトープデータベース[編集]

リンパ系
抗原
抗体
免疫 vs. 寛容
免疫遺伝学
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リンパ球
物質
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