メトホルミン

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メトホルミン
Metformin.svg
Metformin-from-xtal-3D-balls.png
IUPAC命名法による物質名
N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide
臨床データ
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
法的規制
投与方法 Oral
薬物動態的データ
生物学的利用能 50 to 60% under fasting conditions
代謝 None
半減期 6.2 hours
排泄 Active renal tubular excretion by OCT2
識別
CAS番号 657-24-9
ATCコード

A10BA02
A10BD02  (with sulfonylureas)
A10BD03  (with rosiglitazone)
A10BD05  (with pioglitazone)
A10BD07  (with sitagliptin)
A10BD08

 (with vildagliptin)
PubChem CID 4091
DrugBank APRD01099
別名 1,1-dimethylbiguanide
化学的データ
化学式 C4H11N5 
分子量 129.164 g/mol (free)
165.63 g/mol (HCl)

メトホルミン: Metformin)は、ビグアナイド系薬剤に分類される経口糖尿病治療薬のこと。塩酸塩が製剤化されている[1]。日本での商品名は「メトグルコ®」「メルビン®(販売中止)」(ともに大日本住友製薬)や「グリコラン®錠」(日本新薬)が先発品として上市されている[2]。後発医薬品としては「メデット®」(トーアエイヨー)や「ネルビス®」(三和化学)などがある[2]

薬理[編集]

メトホルミンが糖新生抑制作用などによって糖尿病に効能をもつことは開発当初から知られていたが、その薬理については複数の作用が考えられている。メトホルミンを含むビグアナイド系薬の直接の標的としてはミトコンドリアの呼吸鎖複合体Ⅰが知られ、その活性阻害により、結果的に細胞内のAMP/ATP比を増加させて細胞内のエネルギーバランスを変化させる [3] [4] 。このため主に肝細胞において、細胞内のエネルギーバランスのセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を介した細胞内シグナル伝達系を刺激することにより、糖代謝を改善することが示唆されている [5] [6] [7]。またAMPKによりリン酸化されて活性が調節される基質分子には、脂質の産生に関わる様々な因子も含まれる(アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC1,2)、HMG-CoAレダクターゼ、転写調節因子SREBP-1など)。このため、メトホルミンはAMPKによる基質分子のリン酸化亢進を介し、糖新生だけでなく中性脂肪やコレステロールの合成も抑制し、脂肪肝や血中の脂質レベルの改善にも効果を示すものと考えられている [8] 。さらに、AMPKによる脂質産生抑制は結果的にジアシルグリセロール産生を抑制するため、プロテインキナーゼC(PKCε)によるインスリン受容体に対する負の制御を解除し、インスリン抵抗性を改善することも示唆されている [9]

一方マウスを用いた研究では、AMPKやその活性化に関わるLKB1の遺伝子を欠損させてもメトホルミンによる糖新生抑制などが見られたことから、メトホルミンの作用にはAMPKを介さない他の経路も寄与することが示唆されている [10] 。実際、ビグアナイド系薬は、グルカゴンによる血糖上昇作用(肝細胞でのグリコーゲン分解・糖新生促進作用など)に対し、AMPK非依存的に抑制作用を示すことがマウスにおいて明らかにされている [11] 。なおその作用機序は、メトホルミンのミトコンドリアでのATP産生抑制作用により上昇した細胞内AMPが、アデニル酸シクラーゼによるサイクリックAMP(cAMP)産生に抑制的に作用することで、cAMPをセカンドメッセンジャーとするグルカゴンの細胞内シグナル伝達(PKA経路)を負に制御する、というものである。

また呼吸鎖複合体Ⅰ以外のメトホルミンの新たな作用標的として、2014年にミトコンドリア内膜のグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ2(mGPD)が同定された [12] 。同報告によると、マウス、ラットを用いた実験において、メトホルミンは肝臓でmGPDを非競合的に阻害し、グリセロールリン酸シャトルを阻害する。このため細胞質側ではNAD+に対してNADHが優位となり、NAD+を利用する乳酸脱水素酵素が阻害されるため、乳酸からのピルビン酸供給が抑制される。またmGPDによるジヒドロキシアセトンリン酸の産生も減少する。これらの結果、ピルビン酸およびジヒドロキシアセトンリン酸からの糖新生が抑制され、血糖値を低下させることが明らかとされている。このため、これまでメトホルミンの作用機序の中心と考えられたAMPKの活性化は、グリセロールリン酸シャトル抑制による内呼吸阻害の結果の一つとも考えられる。

適応症[編集]

メトグルコ®のみが高用量(一日2250mgまで)での処方が可能であり、グリコラン®および後発品では一日750mgまで。

副作用[編集]

  • 皮膚掻痒感
  • 下痢、嘔吐、嘔気、腹痛
  • 乳酸アシドーシス[14]ブホルミンなどの他のビグアナイド系薬剤に比べ少ないため、肝障害・腎障害がなければ頻度は少ない。我が国のMORE studyでは一例もみられなかった。[15]
心不全、肝障害、慢性腎臓病、高齢者、アルコール多飲者では、乳酸アシドーシスが起こりやすい。
アルコールはNAD+を消費し、枯渇させる。メトホルミンも呼吸鎖複合体Iを阻害し、NAD+の供給を阻害する。結果として相加的にNAD+が枯渇し、クエン酸回路が反応できなくなる。
  • 3年以上の長期投与や1000mg/日以上の投与の場合、ビタミンB12欠乏症[16]

エビデンス[編集]

  • メトホルミンはアテローム性血栓症をもつ糖尿病患者の全死亡率を24%低下させることが報告された。[17]Adverse CV Events with Metformin vs. Sulfonylureas
  • 新規に処方をされた糖尿病患者において、メトホルミンはスルホニルウレア剤と比べ、心血管イベント発症リスクが低いことが示唆された。[18]

脚注[編集]

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  1. ^ 大日本住友製薬、p2。
  2. ^ a b 大日本住友製薬、p19。
  3. ^ El-Mir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X (2000). “Dimethylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the respiratory chain complex I.” (abstract). J Biol Chem. 275 (1): 223-228. doi:10.1074/jbc.275.1.223. PMID 10617608. http://www.jbc.org/content/275/1/223.abstract. 
  4. ^ Owen MR, Doran E, Halestrap AP (2000). “Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain.” (abstract). Biochem J. ;348 (3): 607-14. doi:10.1042/0264-6021:3480607. PMID 10839993. http://www.biochemj.org/bj/348/bj3480607.htm. 
  5. ^ 大日本住友製薬、p7。
  6. ^ Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE (2001). “Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.” (fulltext). J Clin Invest. 108 (8): 1167-74. doi:10.1172/JCI13505. PMID 11602624. http://www.jci.org/articles/view/13505. 
  7. ^ Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, Koo SH, Bardeesy N, Depinho RA, Montminy M, Cantley LC (2005). “The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin.” (abstract). Science 310 (5754): 1642-6. doi:10.1126/science.1120781. PMID 16308421. http://www.sciencemag.org/content/310/5754/1642.abstract. 
  8. ^ Pernicova I, Korbonits M (2014). “Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer.” (fulltext). Nat Rev Endocrinol. 10 (3): 143-56. doi:10.1038/nrendo.2013.256.. PMID 24393785. http://www.nature.com/nrendo/journal/v10/n3/full/nrendo.2013.256.html. 
  9. ^ Fullerton MD, Galic S, Marcinko K, Sikkema S, Pulinilkunnil T, Chen ZP, O'Neill HM, Ford RJ, Palanivel R, O'Brien M, Hardie DG, Macaulay SL, Schertzer JD, Dyck JR, van Denderen BJ, Kemp BE, Steinberg GR (2013). “Single phosphorylation sites in Acc1 and Acc2 regulate lipid homeostasis and the insulin-sensitizing effects of metformin.” (fulltext). Nat Med. 19 (12): 1649-54. doi:10.1038/nm.3372. PMID 24185692. http://www.nature.com/nm/journal/v19/n12/full/nm.3372.html. 
  10. ^ Foretz M, Hébrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B (2010). “Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state.” (full text). J Clin Invest. 120 (7): 2355-69. doi:10.1172/JCI40671. PMID 20577053. http://www.jci.org/articles/view/40671. 
  11. ^ Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ (2013). “Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP.” (full text). Nature 494 (7436): 256-60. doi:10.1038/nature11808. PMID 23292513. http://www.nature.com/nature/journal/v494/n7436/full/nature11808.html. 
  12. ^ Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S, MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, Cline GW, Samuel VT, Kibbey RG, Shulman GI (2014). “Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase.” (full text). Nature 510 (7506): 542-6. doi:10.1038/nature13270. PMID 24847880. http://www.nature.com/nature/journal/v510/n7506/full/nature13270.html. 
  13. ^ 大日本住友製薬、p6。
  14. ^ 大日本住友製薬、p11-17。
  15. ^ 加来浩平 他, 糖尿病; 2006; 49: 325-331
  16. ^ 世界糖尿病会議ダイジェスト メトホルミン投与3年以上あるいは1000mg/日以上ではVB12欠乏症に注意 日経メディカルオンライン 記事:2013年12月4日 閲覧:2013年12月5日
  17. ^ Metformin Use and Mortality Among Patients With Diabetes and Atherothrombosis. Roussel R. and others, Arch Intern Med. 2010;170(21):1892-1899
  18. ^ Ann Intern Med 2012 Nov 6; 157:601.

参考文献[編集]