ナイトロジェンマスタード

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ナイトロジェンマスタード(Nitrogen mustard、窒素マスタードとも呼ぶ) は化学兵器の一つ。第一次世界大戦で使われたマスタードガス硫黄原子を窒素に置き換えた化合物である。

細胞毒性に着目して使用された最初の抗がん剤で、白血病悪性リンパ腫の治療薬として使われていた。クロロエチル基がDNAアルキル化することによって核酸の合成を妨げ抗腫瘍効果を現す[1]

歴史[編集]

マスタードガスは、

  1. 硫黄由来の臭気を持つ。
  2. 水に溶けにくく、油に溶けやすい
  3. 毒性が強い

以上の3点から、化学兵器としては取り扱いにくい物であった。そのため、第一次世界大戦後、各国でマスタードガスの改良が試みられ、アメリカとドイツでほぼ同時に完成。これがHN-2である(後記)。合成法に関しては1935年、チェコスロバキアの科学者ウラジミール・プレローグヘンドリック・ステフェンにより報告された。

HN-2は常温で液体で、水に溶けないが、塩酸と反応して水溶性の(沸点109~111℃)となる。マスタードガスほどではないが毒性は強く、ラットへの静脈注射によるLD50は1.1mg/kg。

1943年12月2日イタリアの連合国側の重要補給基地であるバーリ港にドイツ軍は爆撃を仕掛け、輸送船タンカーを始めとする艦船16隻が沈没した。その中のアメリカ海軍リバティー型輸送船「ジョン・E・ハーヴェイ号」には大量のマスタードガスが積まれており、漏れたマスタードガスがタンカーから出た油に混じったため、救助された連合軍兵士たちは大量に被曝。
翌朝、兵士たちは目や皮膚を侵され、重篤な患者は血圧の低下、末梢血管の血流の急激な減少などを経て白血球値が大幅に減少。結果、被害を受けた617人中83名が死亡したが、一日あたりの死者の数を見ると、被害後2日目、3日目に最初のピークを迎え(イペリットによる直接の死者)、8日、9日後に再度ピーク(白血球の大幅な減少による感染症)を迎えた。

アメリカ陸軍はこの事件および化学兵器研究チームの報告から、マスタードガスおよびナイトロジェンマスタードがX線同様に突然変異を引き起こす可能性が高いと考え、当時はX線照射療法しかなかった悪性リンパ腫の治療が試みられた。マウスで成果が確かめられた後、1946年の8月には末期癌患者に対して新たに開発されたHN-3の塩酸塩が使用された。10日間の注射で、腫瘍は二日目から縮小し始めて二週間で消滅。副作用で障害を受けた骨髄も数週間後には回復したが、結局再発死亡した。

1949年東京帝国大学医学部薬学科教授・石館守三東北帝国大学医学部病理学教授・吉田富三は、ナイトロジェンマスタードの毒性を弱めるためにナイトロジェンマスタードの塩酸塩を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、過酸化水素で酸化することによりナイトロジェンマスタードN-オキシド(商品名:ナイトロミン)を合成したが、その毒性はナイトロジェンマスタードの半分以下であった。ナイトロミンの塩酸塩は、日本では吉富製薬(当時。現在の田辺三菱製薬)により抗悪性腫瘍剤として販売された。[2](2014年現在ナイトロミンは日本では販売されていない。)

その後、ドイツで同じくナイトロジェンマスタード誘導体のシクロホスファミドが開発され、ナイトロミンは市場を奪われることになった。さらに、ナイトロジェンマスタード誘導体としてクロラムブシルメルファランウラシルマスタードなどが開発されて現在に至る。

このように、ナイトロジェンマスタードはアルキル化剤の第一号として抗がん剤の歴史の一ページを開いたのである。

種類[編集]

マスタードガス分子内の硫黄原子 (S) を窒素原子 (N) に置き換えた骨格を持ち、以下の3種類が知られている。

脚注[編集]

  1. ^ 国立医薬品食品衛生研究所 安全情報部 びらん剤
  2. ^ http://www.sasaki-foundation.jp/foundation/keisai/pu_gan_02jul.html