「ナイスタチン」の版間の差分

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'''ナイスタチン'''（ニスタチン、Nystatin）は[[ポリエン系抗生物質]]の一つである。[[細胞膜]]の[[エルゴステロール]]と結合し、膜に小孔を作り、細胞内物質の流出と細胞外物質の流入を引き起こすことにより殺菌的に作用する<ref name=AHFS2016/>。[[カンジダ]]の治療に使用されるが、[[腎毒性]]が強い為、消化管カンジダ症目的の経口投与を含めて“局所的”に使用される。海外では[[おむつかぶれ]]や皮膚[[カンジダ症]]、{{仮リンク|食道カンジダ症|en|esophageal candidiasis}}、{{仮リンク|膣内イースト菌感染症|en|vaginal yeast infections}}に使用される<ref name=AHFS2016>{{Cite web|title=Nystatin|url=http://www.drugs.com/monograph/nystatin.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=Jan 2016}}</ref>。感染リスクの高い患者に対して予防的にも用いられる。


皮膚に塗布した場合に多く見られる副作用は灼熱感、瘙痒、発疹である。経口投与時の副作用は嘔吐及び下痢である。妊婦の膣カンジダ症への局所使用は安全であるとされるが他の剤形では検討されていない。
'''ナイスタチン'''（ニスタチン、{{lang-en-short|nystatin}}）は[[ポリエン系抗生物質]]のひとつ。[[細胞膜]]の[[エルゴステロール]]と結合し、膜に小孔を作り、細胞内物質の流出と細胞外物質の流入を引き起こすことにより殺菌的に作用する。[[カンジダ]]の治療に使用されるが、[[腎毒性]]が強いため局所的に使用される。


[[1950年]]、[[放線菌]]の[[ストレプトマイセス属]]に属する''Streptomyces noursei''から[[エリザベス・ヘイゼン]]と[[レイチェル・フラー・ブラウン]]により発見され、発見地の[[ニューヨーク州]]（'''N'''ew '''Y'''ork '''S'''tate）の頭文字を取って命名された。
[[1950年]]、[[放線菌]]の[[ストレプトマイセス属]]に属する''{{仮リンク|Streptomyces noursei|en|Streptomyces noursei}}'' から{{仮リンク|エリザベス・ヘイゼン|en|Elizabeth Lee Hazen}}と{{仮リンク|レイチェル・フラー・ブラウン|en|Rachel Fuller Brown}}が発見し<ref name=Es2013>{{Cite book|last1=Espinel-Ingroff|first1=Ana Victoria|title=Medical Mycology in the United States a Historical Analysis (1894-1996)|date=2013|publisher=Springer Netherlands|location=Dordrecht|isbn=9789401703116|page=62|url=https://books.google.ca/books?id=wE3qCAAAQBAJ&pg=PA62}}</ref>、発見地の[[ニューヨーク州]]の頭文字を取って命名された。

[[WHO必須医薬品モデル・リスト]]に収載されている<ref>{{Cite web|title=WHO Model List of Essential Medicines|format=PDF|url=http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1|work=World Health Organization|accessdate=22 April 2014|date=October 2013}}</ref>。


== 効能・効果 ==
== 効能・効果 ==
日本で承認されている効能・効果は、カンジダに因る消化管カンジダ症である<ref name=pi>{{Cite web |date=2011-04 |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6171001F1033_1_03/ |title=ナイスタチン錠50万単位 添付文書 |accessdate=2016-04-29}}</ref>。
:有効菌種　カンジダ

:適応症　消化管カンジダ症
[[皮膚]]、[[膣]]、[[口|口腔]]、[[食道]]の[[カンジダ]]感染症は通常ナイスタチン加療に良好に反応する。海外では多様な剤形が存在する。

経口ナイスタチンはCD4<sup>+</sup>数が減少している[[後天性免疫不全症候群|AIDS]]患者やがん[[化学療法 (悪性腫瘍)|化学療法]]施行中の患者等、真菌感染症リスクの高い患者に対して予防的に用いられる。肝移植後の患者への適応についても検討されたが、予防効果、侵襲的感染治療、致死的感染の回復については[[フルコナゾール]]のほうが優っていた<ref name="pmid25188770">{{Cite journal |authors=Gøtzsche PC, Johansen HK |title=Nystatin prophylaxis and treatment in severely immunodepressed patients |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume=9 |issue= |pages=CD002033 |year=2014 |pmid=25188770 |doi=10.1002/14651858.CD002033.pub2 |url= |accessdate=2015-01-14}}</ref>。

極低出生体重児（出生時体重<1,500g）の侵襲的感染症罹患及び死亡の予防に有効である事が知られており、臨床的にも使われるが、フルコナゾールの方が効果が高い。ガイドラインでは、新生児集中治療室で真菌感染症リスクの高い超低出生体重児（出生時体重<1,000g）のみに使用を限るべきとしている<ref>{{Cite journal|last=Pappas|first=PG|author2=Kauffman CA |author3=Andes D |title=Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America.|journal=Clin Infect Dis|year=2009|volume=48|pages=503–35|pmid=19191635 | doi=10.1086/596757 | url=http://cid.oxfordjournals.org/content/48/5/503.1.long |issue=5}}</ref>。

リポソーム封入ナイスタチンは市販されていないが、''in vitro'' での活性は[[アムホテリシンB]]のコロイド製剤よりも高く、一部のアムホテリシンB耐性真菌にも有効である<ref name="Dismukes 50–53"/>。これは侵襲性アスペルギルス症やアムホテリシンB耐性真菌等の治療困難な全身性感染症への選択肢と成る可能性を示唆している。更に、リポソームナイスタチンはアムホテリシンBよりも腎毒性が低いと思われる<ref name="Dismukes 50–53"/>。

[[クリプトコッカス属]]も又、ナイスタチンに感性である。[[イギリス|英国]]では、乳児カンジダ症への経口投与は1ヶ月齢以上に制限されている。1ヶ月齢未満の新生児には[[ミコナゾール]]が用いられる{{要出典|date=July 2007}}。

投与量は“単位”と呼ばれ、海外での投与量は口腔感染症に用いる10万単位から腸管感染症の100万単位迄様々である。消化管からは吸収されないので、薬物相互作用を考慮する必要は普通は無い。しかし、経口、経膣、経皮投与後に吸収されて血中に現れる事が時折有り、毒性が出現する。

==副作用==
添付文書に記載されている重大な副作用は、[[皮膚粘膜眼症候群]]（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満）である<ref name=pi/>。

日本で使用される錠剤の場合は、5％以上（又は頻度不明）に発疹、瘙痒感等の過敏症状が、0.1％以上5％未満に悪心、嘔吐、食欲不振、下痢等の消化器症状が出現する。

海外の経口懸濁液では下痢、腹痛の他、稀に頻脈、気管支痙攣、顔面腫脹、筋痛が出現する<ref>{{Cite web|title=Micromedex Detailed Drug Information|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0044680/#DDIC601025.side_effects_section|accessdate=Apr 1, 2014}}</ref>。経口剤と外用剤に共通する副作用として<ref>{{Cite web|title=FDA approved package insert|url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/anda/98/64142ap_appltr_prntlbl_chemr.pdf |accessdate=2016-04-29}}</ref>、過敏症状、[[スティーブンス・ジョンソン症候群]]、発疹、瘙痒感、灼熱感、急性汎発性発疹性膿疱症が有る<ref name="pmid9675578">{{Cite journal |authors=Rosenberger A, Tebbe B, Treudler R, Orfanos CE |title=[Acute generalized exanthematous pustulosis, induced by nystatin] |language=German |journal=Hautarzt |volume=49 |issue=6 |pages=492–5 |year=1998 |pmid=9675578 |doi= |url=http://link.springer.de/link/service/journals/00105/bibs/8049006/80490492.htm |accessdate=2015-01-14}}</ref>。

==作用機序==
[[アムホテリシンB]]や[[ナタマイシン]]と同じく、ナイスタチンは真菌の[[細胞膜]]の主成分である[[エルゴステロール]]に結合する。濃度が充分に高ければ、ナイスタチンは細胞膜に孔を形成し、細胞内[[カリウム|K<sup>+</sup>]]の漏出と酸性化を導き、細胞死に至らしめる<ref>{{Cite journal|last=Hammond, S.M.|title=Biological activity of polyene antibiotics.|journal=Progress in medicinal chemistry|year=1977|volume=14|issue=105-179|pmid=345355|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/345355|pages=105–79}}</ref>。エルゴステロールは真菌に特異的な成分であり、動物細胞や植物細胞には作用しない。しかし乍ら、哺乳類の[[ステロール]]である[[コレステロール]]に対しても結合する為、様々な全身効果、毒性が現れる。ナイスタチンが血中に現れた場合に出現する{{仮リンク|腎毒性|en|nephrotoxicity}}もその一つである。

==生合成==
ナイスタチンA<sub>1</sub>（単にナイスタチンとも呼ばれる）は''Streptomyces noursei'' によって生合成される<ref name="pmid15700127">{{Cite journal |author=Fjaervik E, Zotchev SB |title=Biosynthesis of the polyene macrolide antibiotic nystatin in ''Streptomyces noursei'' |journal=Appl. Microbiol. Biotechnol. |volume=67 |issue=4 |pages=436–443 |year=2005 |pmid=15700127 |doi=10.1007/s00253-004-1802-4}}</ref>。この活性な化合物の構造はポリエンマクロライド環と[[デオキシ糖|デオキシアミノ糖]]の一種である<small>D</small>-ミコサミドを特徴とする<ref name="pmid15700127" />。ナイスタチンのゲノム配列は、ポリケチド読み込みモジュール（nysA）、5つのポリケチド合成酵素モジュール（nysB、nysC、nysI、nysJ、nysK）、2つのチオエステラーゼ（nysK、nysE）が存在する事を明らかにした<ref name="pmid15700127" />。これに拠りマクロライドの生合成が{{仮リンク|ポリケチド合成酵素|en|polyketide synthase}}I経路に因る事が判明した<ref>{{Cite book|last=Dewick|first=Paul M.|title=Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach (3rd ed.)|year=2009|publisher=John Wiley & Sons Ltd|location=UK|isbn=0-471-97478-1}}</ref>。

マクロライド環の生合成に続けて、GDP-マンノース脱水酵素（nysIII）、P450一酸化酵素（nysL、nysN）、アミン転移酵素（nyaDII）、糖転移酵素（nysDI）が環の後修飾を実施する<ref name="pmid15700127" />。以下に酵母ナイスタチンの生合成経路を示す。<gallery>
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==開発の経緯==
[[ファイル:Elizabeth Lee Hazen Rachel Fuller Brown 1950s.jpg|thumb|エリザベス・ヘイゼン（左）とレイチェル・フラー・ブラウン（右）　1955年]]
他の多くの抗真菌剤と同じ様に、ナイスタチンは[[真正細菌]]由来の物質である。1950年に初めて土壌細菌である''{{仮リンク|Streptomyces noursei|en|Streptomyces noursei}}'' から分離された。細菌名の''noursei'' は土壌を採取した農場の所有者に因む<ref>Ana Espinel-Ingroff, ''Medical mycology in the United States: a historical analysis (1894-1996)'', Springer, 2003, p. 62.</ref>。NYStatinの名前は研究所（現{{仮リンク|ワズワースセンター|en|Wadsworth Center}}）の有る[[ニューヨーク州]]（'''N'''ew '''Y'''ork '''S'''tate）の頭文字を取って1954年に命名された。


==その他の用途==
[[ファイル:Nystatin Mildew1c.jpg|thumb|[[アオカビ]]の繁殖したミカン。一部に事前にナイスタチンが塗布されている。]]
細胞生物学の研究では、ナイスタチンは哺乳動物細胞の[[脂質ラフト]]{{仮リンク|カベオラ|en|caveolae}}[[エンドサイトーシス]]経路の阻害剤として、3µg/mL前後の濃度で使用されている。

特定の場合、ナイスタチンは美術品の防黴に応用される。例えば、1966年のイタリア[[アルノ川]]の洪水の遺物等である。

ナイスタチンは電気生理学の分野では細胞の[[パッチクランプ法|穿孔パッチクランプ]]記録法に利用される。記録ピペットにロードされた時にのみ一価[[イオン]]に対する透過性を持つ細胞膜孔を形成するので、細胞の内容物を流出させる事無く電流の測定を可能にする<ref>{{Cite journal |author=Akaike N, Harata N |title=Nystatin perforated patch recording and its applications to analyses of intracellular mechanisms |journal=Jpn. J. Physiol. |volume=44 |issue=5 |pages=433–73 |year=1994 |pmid=7534361 |url=http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/jjphysiol/44.433?from=PubMed |doi=10.2170/jjphysiol.44.433 |format=}} {{リンク切れ|date=March 2010}}</ref>。


== 用法・用量 ==
== 用法・用量 ==
1回50万単位を1日3回経口投与する。
1回50万単位を1日3回経口投与する。

== 剤形 ==
* 経口懸濁液<ref name=na group="注">日本では未承認</ref>：口腔・咽頭表在性カンジダ症の予防・治療
* 錠剤：腸管カンジダ症
* クリーム剤<ref name=na group="注"/>：皮膚表在性カンジダ症
* リポソーム製剤<ref name=na group="注"/>：1980年代に研究されていた。リポソーム剤はナイスタチンの低溶解度と全身毒性から生じる問題の改善を意図していた。<references group="注"/>

血中濃度が高い場合の[[毒|毒性]]の高さから、注射剤の形では用いられないが、過去に研究された事が有る<ref name="Dismukes 50–53">{{Cite book|last=Dismukes|first=WE|title=Clinical Mycology|publisher=Oxford University Press|pages=50–53|display-authors=etal}}</ref>。


== 関連項目 ==
== 関連項目 ==
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== 参考文献 ==
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*伊藤勝昭ほか編集　『新獣医薬理学 第二版』 近代出版　2004年　ISBN 4874021018


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2016年4月29日 (金) 06:56時点における版

ナイスタチン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Mycostatin, Nystop, others[1]
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682758
胎児危険度分類
  • A vaginal, C by mouth
法的規制
  • ℞ (Prescription only)
投与経路 topical, vaginal, by mouth (but not absorbed orally)
薬物動態データ
生物学的利用能0% on oral ingestion
代謝None (not extensively absorbed)
半減期Dependent upon GI transit time
排泄Fecal (100%)
識別
CAS番号
 1400-61-9 チェック
ATCコード A07AA02 (WHO) D01AA01 (WHO) G01AA01 (WHO)
PubChem CID: 14960
DrugBank DB00646 チェック
ChemSpider 23078586 ×
UNII BDF1O1C72E チェック
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NIAID ChemDB 004993
化学的データ
化学式C47H75NO17
分子量926.09
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ナイスタチン（ニスタチン、Nystatin）はポリエン系抗生物質の一つである。細胞膜のエルゴステロールと結合し、膜に小孔を作り、細胞内物質の流出と細胞外物質の流入を引き起こすことにより殺菌的に作用する[1]。カンジダの治療に使用されるが、腎毒性が強い為、消化管カンジダ症目的の経口投与を含めて“局所的”に使用される。海外ではおむつかぶれや皮膚カンジダ症、食道カンジダ症（英語版）、膣内イースト菌感染症（英語版）に使用される[1]。感染リスクの高い患者に対して予防的にも用いられる。

皮膚に塗布した場合に多く見られる副作用は灼熱感、瘙痒、発疹である。経口投与時の副作用は嘔吐及び下痢である。妊婦の膣カンジダ症への局所使用は安全であるとされるが他の剤形では検討されていない。

1950年、放線菌のストレプトマイセス属に属するStreptomyces noursei（英語版） からエリザベス・ヘイゼン（英語版）とレイチェル・フラー・ブラウン（英語版）が発見し[2]、発見地のニューヨーク州の頭文字を取って命名された。

WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている[3]。

効能・効果

日本で承認されている効能・効果は、カンジダに因る消化管カンジダ症である[4]。

皮膚、膣、口腔、食道のカンジダ感染症は通常ナイスタチン加療に良好に反応する。海外では多様な剤形が存在する。

経口ナイスタチンはCD4+数が減少しているAIDS患者やがん化学療法施行中の患者等、真菌感染症リスクの高い患者に対して予防的に用いられる。肝移植後の患者への適応についても検討されたが、予防効果、侵襲的感染治療、致死的感染の回復についてはフルコナゾールのほうが優っていた[5]。

極低出生体重児（出生時体重<1,500g）の侵襲的感染症罹患及び死亡の予防に有効である事が知られており、臨床的にも使われるが、フルコナゾールの方が効果が高い。ガイドラインでは、新生児集中治療室で真菌感染症リスクの高い超低出生体重児（出生時体重<1,000g）のみに使用を限るべきとしている[6]。

リポソーム封入ナイスタチンは市販されていないが、in vitro での活性はアムホテリシンBのコロイド製剤よりも高く、一部のアムホテリシンB耐性真菌にも有効である[7]。これは侵襲性アスペルギルス症やアムホテリシンB耐性真菌等の治療困難な全身性感染症への選択肢と成る可能性を示唆している。更に、リポソームナイスタチンはアムホテリシンBよりも腎毒性が低いと思われる[7]。

クリプトコッカス属も又、ナイスタチンに感性である。英国では、乳児カンジダ症への経口投与は1ヶ月齢以上に制限されている。1ヶ月齢未満の新生児にはミコナゾールが用いられる[要出典]。

投与量は“単位”と呼ばれ、海外での投与量は口腔感染症に用いる10万単位から腸管感染症の100万単位迄様々である。消化管からは吸収されないので、薬物相互作用を考慮する必要は普通は無い。しかし、経口、経膣、経皮投与後に吸収されて血中に現れる事が時折有り、毒性が出現する。

副作用

添付文書に記載されている重大な副作用は、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満）である[4]。

日本で使用される錠剤の場合は、5％以上（又は頻度不明）に発疹、瘙痒感等の過敏症状が、0.1％以上5％未満に悪心、嘔吐、食欲不振、下痢等の消化器症状が出現する。

海外の経口懸濁液では下痢、腹痛の他、稀に頻脈、気管支痙攣、顔面腫脹、筋痛が出現する[8]。経口剤と外用剤に共通する副作用として[9]、過敏症状、スティーブンス・ジョンソン症候群、発疹、瘙痒感、灼熱感、急性汎発性発疹性膿疱症が有る[10]。

作用機序

アムホテリシンBやナタマイシンと同じく、ナイスタチンは真菌の細胞膜の主成分であるエルゴステロールに結合する。濃度が充分に高ければ、ナイスタチンは細胞膜に孔を形成し、細胞内K+の漏出と酸性化を導き、細胞死に至らしめる[11]。エルゴステロールは真菌に特異的な成分であり、動物細胞や植物細胞には作用しない。しかし乍ら、哺乳類のステロールであるコレステロールに対しても結合する為、様々な全身効果、毒性が現れる。ナイスタチンが血中に現れた場合に出現する腎毒性もその一つである。

生合成

ナイスタチンA1（単にナイスタチンとも呼ばれる）はStreptomyces noursei によって生合成される[12]。この活性な化合物の構造はポリエンマクロライド環とデオキシアミノ糖の一種であるD-ミコサミドを特徴とする[12]。ナイスタチンのゲノム配列は、ポリケチド読み込みモジュール（nysA）、5つのポリケチド合成酵素モジュール（nysB、nysC、nysI、nysJ、nysK）、2つのチオエステラーゼ（nysK、nysE）が存在する事を明らかにした[12]。これに拠りマクロライドの生合成がポリケチド合成酵素I経路に因る事が判明した[13]。

マクロライド環の生合成に続けて、GDP-マンノース脱水酵素（nysIII）、P450一酸化酵素（nysL、nysN）、アミン転移酵素（nyaDII）、糖転移酵素（nysDI）が環の後修飾を実施する[12]。以下に酵母ナイスタチンの生合成経路を示す。

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開発の経緯

エリザベス・ヘイゼン（左）とレイチェル・フラー・ブラウン（右）　1955年

他の多くの抗真菌剤と同じ様に、ナイスタチンは真正細菌由来の物質である。1950年に初めて土壌細菌であるStreptomyces noursei（英語版） から分離された。細菌名のnoursei は土壌を採取した農場の所有者に因む[14]。NYStatinの名前は研究所（現ワズワースセンター（英語版））の有るニューヨーク州（New York State）の頭文字を取って1954年に命名された。


その他の用途

アオカビの繁殖したミカン。一部に事前にナイスタチンが塗布されている。

細胞生物学の研究では、ナイスタチンは哺乳動物細胞の脂質ラフトカベオラエンドサイトーシス経路の阻害剤として、3µg/mL前後の濃度で使用されている。

特定の場合、ナイスタチンは美術品の防黴に応用される。例えば、1966年のイタリアアルノ川の洪水の遺物等である。

ナイスタチンは電気生理学の分野では細胞の穿孔パッチクランプ記録法に利用される。記録ピペットにロードされた時にのみ一価イオンに対する透過性を持つ細胞膜孔を形成するので、細胞の内容物を流出させる事無く電流の測定を可能にする[15]。

用法・用量

1回50万単位を1日3回経口投与する。

剤形

  • 経口懸濁液[注 1]：口腔・咽頭表在性カンジダ症の予防・治療
  • 錠剤：腸管カンジダ症
  • クリーム剤[注 1]：皮膚表在性カンジダ症
  • リポソーム製剤[注 1]：1980年代に研究されていた。リポソーム剤はナイスタチンの低溶解度と全身毒性から生じる問題の改善を意図していた。
  • ^ a b c 日本では未承認

    • 血中濃度が高い場合の毒性の高さから、注射剤の形では用いられないが、過去に研究された事が有る[7]。

    関連項目

    参考文献

    1. ^ a b c “Nystatin”. The American Society of Health-System Pharmacists. 2016年1月閲覧。
    2. ^ Espinel-Ingroff, Ana Victoria (2013). Medical Mycology in the United States a Historical Analysis (1894-1996). Dordrecht: Springer Netherlands. p. 62. ISBN 9789401703116. https://books.google.ca/books?id=wE3qCAAAQBAJ&pg=PA62 
    3. ^ “WHO Model List of Essential Medicines” (PDF). World Health Organization (2013年10月). 2014年4月22日閲覧。
    4. ^ a b “ナイスタチン錠50万単位 添付文書” (2011年4月). 2016年4月29日閲覧。
    5. ^ Gøtzsche PC, Johansen HK (2014). “Nystatin prophylaxis and treatment in severely immunodepressed patients”. Cochrane Database Syst Rev 9: CD002033. doi:10.1002/14651858.CD002033.pub2. PMID 25188770. 
    6. ^ Pappas, PG; Kauffman CA; Andes D (2009). “Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America.”. Clin Infect Dis 48 (5): 503–35. doi:10.1086/596757. PMID 19191635. http://cid.oxfordjournals.org/content/48/5/503.1.long. 
    7. ^ a b c Dismukes, WE. Clinical Mycology. Oxford University Press. pp. 50–53 
    8. ^ “Micromedex Detailed Drug Information”. 2014年4月1日閲覧。
    9. ^ “FDA approved package insert”. 2016年4月29日閲覧。
    10. ^ Rosenberger A, Tebbe B, Treudler R, Orfanos CE (1998). “[Acute generalized exanthematous pustulosis, induced by nystatin”] (German). Hautarzt 49 (6): 492–5. PMID 9675578. http://link.springer.de/link/service/journals/00105/bibs/8049006/80490492.htm 2015年1月14日閲覧。. 
    11. ^ Hammond, S.M. (1977). “Biological activity of polyene antibiotics.”. Progress in medicinal chemistry 14 (105-179): 105–79. PMID 345355. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/345355. 
    12. ^ a b c d Fjaervik E, Zotchev SB (2005). “Biosynthesis of the polyene macrolide antibiotic nystatin in Streptomyces noursei”. Appl. Microbiol. Biotechnol. 67 (4): 436–443. doi:10.1007/s00253-004-1802-4. PMID 15700127. 
    13. ^ Dewick, Paul M. (2009). Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach (3rd ed.). UK: John Wiley & Sons Ltd. ISBN 0-471-97478-1 
    14. ^ Ana Espinel-Ingroff, Medical mycology in the United States: a historical analysis (1894-1996), Springer, 2003, p. 62.
    15. ^ Akaike N, Harata N (1994). “Nystatin perforated patch recording and its applications to analyses of intracellular mechanisms”. Jpn. J. Physiol. 44 (5): 433–73. doi:10.2170/jjphysiol.44.433. PMID 7534361. http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/jjphysiol/44.433?from=PubMed.  [リンク切れ]
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